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Alectinib (CH5424802)

Descripción del producto

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 482,62 Alectinib (CH5424802) es un potente inhibidor de ALK con IC50 de 1,9 nM, sensible a la mutación L1196M y mayor selectividad para ALK que PF-02341066, NVP-TAE684 y PHA -E429. \ n Actividad biológica El valor de la constante de disociación (KD) de CH5424802 para ALK de una manera competitiva con ATP es 2,4 nM. CH5424802 tiene una potencia inhibidora sustancial contra ALK nativa y L1196M con Ki de 0,83 nM y 1,56 nM, respectivamente. CH5424802 previene la autofosforilación de ALK en células de NSCLC NCI-H2228 que expresan EML4-ALK. CH5424802 también suprime la fosforilación de STAT3 y AKT, pero no de ERK1 / 2. CH5424802 inhibe completamente la fosforilación de STAT3 en Tyr705. \ n CH5424802 es preferentemente eficaz contra las células NCI-H2228 que expresan EML4-ALK, pero no contra las líneas celulares de NSCLC negativas a la fusión con ALK, incluidas las células HCC827 (deleción del exón 19 de EGFR), las células A549 (mutante de KRAS) o las células NCI-H522 (EGFR tipo salvaje, tipo salvaje KRAS y tipo salvaje ALK) en cultivo monocapa. CH5424802 provoca una activación de tipo caspasa-3/7 de marcador apoptótico en células esferoides NCI-H2228. \ n CH5424802 bloquea el crecimiento de dos líneas de linfoma, KARPAS-299 y SR, con la proteína de fusión NPM-ALK, pero no influye en el crecimiento de una línea de linfoma HDLM-2 sin fusión de ALK. CH5424802 muestra una alta selectividad de diana y la actividad antiproliferativa más fuerte contra KARPAS-299. CH5424802 inhibe KAPRAS-299 con un IC50 de 3 nM y KDR con IC50 de 1,4 μM. La estabilidad metabólica de CH5424802 es muy alta. \ n La administración oral de CH5424802 inhibe de forma dependiente de la dosis el crecimiento tumoral con una DE50 de 0,46 mg / kg y la regresión del tumor. El tratamiento de 20 mg / kg de CH5424802 revela una rápida regresión del tumor en un 168%, el volumen del tumor en cualquier ratón es de 3 después de 11 días de tratamiento (en el día 28), se mantiene un potente efecto antitumoral y no se produce un recrecimiento del tumor a lo largo de los 4 días. - Semana libre de drogas. \ n La vida media y la biodisponibilidad oral de CH5424802 en ratones son 8,6 horas y 70,8%, respectivamente. Con una dosis repetida de 6 mg / kg, los niveles plasmáticos medios alcanzaron 1,7, 1,5 y 0,3 nM a las 2, 7 y 24 horas después de la dosis, respectivamente. La administración de CH5424802 conduce a la prevención del crecimiento tumoral y la regresión del tumor. \ n La inhibición del crecimiento tumoral a 20 mg / kg es del 119% para KARPAS-299 y del 104% para NB-1 el día 20. CH5424802 inhibe la fosforilación de STAT3 de una manera dependiente de la dosis (2-20 mg / kg). También se observa una disminución parcial en la fosforilación de AKT en tumores de xenoinjerto tratados con CH5424802. \ n Ensayos de inhibición de quinasa in vitro La capacidad inhibitoria contra cada quinasa, excepto MEK1 y Raf-1, se evalúa examinando su capacidad para fosforilar varios péptidos de sustrato en presencia de CH5424802 utilizando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia de resolución temporal (TR-FRET) o ensayo de polarización de fluorescencia (FP). \ n La actividad inhibidora contra MEK1 se evalúa mediante análisis cuantitativo de la fosforilación de un péptido sustrato por una proteína ERK2 recombinante en presencia de CH5424802. La actividad inhibidora contra Raf-1 se evalúa examinando la capacidad de las quinasas para fosforilar MEK1 en presencia de CH5424802. Método Las células que incluyen NSCLC, A549 y HCC827 se siembran en placas de 96 pocillos durante la noche y se incuban con diversas concentraciones de CH5424802 durante el tiempo indicado. Para el ensayo de inhibición del crecimiento de células esferoides, las células se siembran en placas de esferoides, se incuban durante la noche y luego se tratan con el compuesto durante los tiempos indicados. Las células viables se miden mediante el ensayo de viabilidad de células luminiscentes. El ensayo Caspase-3/7 se evalúa utilizando el kit de ensayo Caspase-Glo 3/7.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de ALK