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TAE684 (NVP ‑ TAE684)

Descripción del producto

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 614.2 TAE684 es un inhibidor de ALK potente y selectivo con IC50 de 3 nM, 100 veces más sensible para ALK que InsR. \ n Actividad biológica TAE684 no exhibe cruces significativos -reactividad frente a otras quinasas. TAE684 inhibe de forma potente la proliferación de células Ba / F3 NPM-ALK con IC50 de 3 nM, sin afectar la supervivencia de las células Ba / F3 incluso a 1 µM. TAE684 también inhibe la proliferación de líneas celulares de ALCL humanas que expresan NPM-ALK, incluidas Karpas-299 y SU-DHL-1 con IC50 de 2-5 nM. El modelado molecular revela que L258 puede ser uno de los principales determinantes de la selectividad de quinasa para TAE684. \ n El tratamiento con TAE684 produce una inhibición rápida y sostenida de la fosforilación de NPM-ALK. TAE684 induce apoptosis y detención de la fase G1 en células Ba / F3 que expresan NPM-ALK y líneas celulares de pacientes con ALCL. TAE684 supera notablemente la resistencia a crizotinib en las células H3122 CR, albergando el oncogén de fusión EML4-ALK, disminuyendo el crecimiento celular, suprimiendo la fosforilación de ALK e induciendo la apoptosis. El crecimiento de neuritas inducido por la expresión del mutante mALK R1279Q podría inhibirse completamente por TAE684 a 30 nM. Después de 4 semanas de tratamiento con TAE684 a 3 y 10 mg / kg, hay un retraso significativo en el desarrollo del linfoma y una reducción de 100 a 1000 veces en la señal de luminiscencia, sin ningún signo de toxicidad relacionada con el compuesto o la enfermedad en Karpas-299. modelo de linfoma. El tratamiento con TAE684 también induce la regresión de la enfermedad en los linfomas Karpas-299 establecidos y regula negativamente la expresión de CD30. \ n TAE684 también muestra una actividad antitumoral impresionante contra los tumores de xenoinjerto CR H3122. Además, el tratamiento con TAE684 mejora el fenotipo de ojo rugoso de ambos mutantes ALK, especialmente el observado con ALKR1275Q, mientras que Crizotinib tiene poco efecto sobre cualquiera de los fenotipos. \ n Ensayos enzimáticos in vitro Todos los ensayos enzimáticos in vitro se realizan en Upstate Biotechnology con la excepción de InsR e IGF-1R. Para determinar la CI50 de TAE684 contra InsR e IGF-1R, se realiza un ensayo de fluorescencia homogéneo de resolución temporal. Se combinan ATP (10 mM) y 20 mg / ml de PolyEY biotinilado (Glu, Tyr 4: 1) con 50 nL de diluciones seriadas de TAE684 (10-500 nM) y 4 ng de enzima InsR en presencia del tampón de reacción de quinasa. (TrisCl 20 mM, pH 7,5 / MgCl2 10 mM / MnCl2 3 mM / DTT 1 mM / NaVO4 10 mM / 0,1 mg / ml de BSA). \ n Los ensayos se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Las reacciones se terminan agregando 10 ml de la solución de detección que contiene 50 mM de EDTA, 500 mM de KF, 0,5 mg / ml de BSA, 5 mg / ml de Eu3 + anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con criptato Mab PT66-K y 5 mg / ml de estreptavidina. -XLent. La reacción se incuba durante media hora y las señales de fluorescencia se leen en Analyst GT. Método Las células se siembran en placas de 384 pocillos (2,5 x 104 células por pocillo) y se incuban con diluciones seriadas de TAE684 o DMSO durante 2-3 días. La expresión de luciferasa se usa como una medida de la proliferación / supervivencia celular y se evalúa con el sistema de ensayo de luciferasa Bright-Glo. Los valores de IC50 se generan utilizando el software XLFit.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de ALK