SGX-523 1022150-57-7

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 359.41 SGX-523 es un inhibidor de Met selectivo con IC50 de 4 nM, sin actividad para BRAFV599E, c-Raf, Abl y p38α. Fase 1. \ n Actividad biológica SGX-523 pertenece a la clase de inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos / c-Met (HGFR). SGX-523 estabiliza MET en una conformación inactiva única que es inaccesible para otras proteína quinasas, lo que sugiere una explicación para su selectividad. SGX523 inhibe de forma potente el dominio catalítico MET purificado pero no el receptor tirosina quinasa RON estrechamente relacionado. SGX523 indica inhibición competitiva con ATP con mayor afinidad aparente por la forma menos activa y no fosforilada de MET [MET-KD (0P), con una Ki de 2,7 nM] frente a la fosfoenzima más activa [MET-KD (3P), con una Ki de 23 nM], un fenómeno consistente con la unión preferencial a una conformación enzimática inactiva. SGX523 inhibe la señalización mediada por MET, la proliferación celular y la migración celular a concentraciones nanomolares, pero no tuvo ningún efecto sobre la señalización dependiente de otras proteína quinasas, incluido el RON estrechamente relacionado, incluso a concentraciones micromolares. SGX523 retarda significativamente el crecimiento de tumores GTL16 preestablecidos cuando se administra por vía oral en dosis de ≥10 mg / kg dos veces al día. SGX523 inhibe de forma potente el crecimiento del tumor U87MG; a 30 mg / kg dosificados dos veces al día, SGX523 conduce a una clara regresión de los tumores U87MG. SGX523, dosificado dos veces al día a 30 mg / kg, también retarda el crecimiento de los tumores H441 con la reducción concomitante de los niveles de autofosforilación de MET del tumor. La inhibición de SGX523 de MET in vivo se asocia con la inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de xenoinjertos tumorales derivados de glioblastoma humano, cánceres de pulmón y gástrico, lo que confirma la dependencia de estos tumores de la actividad catalítica de MET. Ensayos de quinasa Las constantes de velocidad inicial se miden a 21 ° C en presencia de HEPES 100 mM (pH 7,5), sustrato de péptido poli (Glu-Tyr) 0,3 mg / ml, MgCl2 10 mM, 1 mg / ml de albúmina de suero bovino, 5% DMSO, MET-KD 20 nM y diversas concentraciones de ATP y SGX523. Los volúmenes de reacción totales (20 μl) se inactivan con 20 μl de tampón de detección de quinasa-Glo. La luminiscencia se detecta en un luminómetro de lectura de placas y los resultados se analizan mediante regresión no lineal. Método Se siembran células MDCK a 1 x 103 por pocillo en una placa de 24 pocillos y se incuban a 37ºC en CO2 al 5% durante 1 semana en MEM y suero bovino fetal al 10%. Se añaden HGF (90 ng / ml) y diversas concentraciones de SGX523 y las células se incuban durante otras 18 horas (37 ° C, incubadora humidificada con CO2 al 5%) y se visualizan. Las células A549 se cultivan en placas de 12 pocillos (6 x 104 por pocillo) y se incuban hasta la confluencia para investigar la migración celular. Se introduce un canal en las monocapas rascando con la punta de una pipeta. Se añaden varias diluciones del compuesto en medio de hambre en presencia y ausencia de HGF (90 ng / mL). Los pocillos se comprueban para la migración celular después de veinticuatro horas.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de c-Met