.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 573.7 TW-37 es un nuevo inhibidor no peptídico de Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 recombinantes con Ki de 0,29 μM, 1,11 μM y 0,26 μM, respectivamente . \ n La actividad biológica TW-37 se dirige al surco de unión de BH3 en Bcl-2 donde se unen las proteínas proapoptóticas Bcl-2, y muestra una mayor afinidad y selectividad por Bcl-2 y Mcl-1 sobre Bcl-xL con valores de Ki de 0,29 μM , 0,26 µM y 1,11 µM, respectivamente. In vitro, TW-37 muestra un efecto antiproliferativo y proapoptótico significativo en una línea celular de linfoma WSU-DLCL2 quimioresistente de novo y células primarias obtenidas de un paciente con linfoma sin efectos sobre los linfocitos de sangre periférica normales. TW-37 exhibe el efecto inhibidor tanto sobre el crecimiento celular como sobre la muerte celular en células endoteliales con IC50 de aproximadamente 1.8 µM sin efecto sobre los fibroblastos expuestos al mismo rango de concentración que las células endoteliales. Además, TW37 también muestra los efectos antiproliferación en líneas de células tumorales MCF-7, LNCaP y SLK con el mismo rango de concentración o menor que el requerido para inhibir el crecimiento de células endoteliales. TW-37 muestra una dosis máxima tolerada (MTD) de 40 mg / kg para tres inyecciones iv en ratones inmunodeficientes combinados graves (SCID) cuando se administra solo, y mejora el efecto inhibidor tumoral del régimen de ciclofosfamida-doxorrubicina-vincristina-prednisona (CHOP). TW-37, administrado por vía iv, produce el efecto antiangiogénico al disminuir la densidad de microvasos humanos funcionales en el modelo de ratón inmunodeficiente combinado severo de angiogénesis humana. La combinación de inhibidores de TW-37 y MEK bloquea sinérgicamente el crecimiento de células de melanoma en ratones mediante una reducción significativa del volumen y la masa tumoral. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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Fluorescence polarization-based binding assay for recombinant Bcl-2, Bcl-XL, and Mcl-1 protein
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For this assay, the 21-residue BH3 peptide QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR derived from Bid labeled with 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester (FAM-Bid) and recombinant proteins derived from human Bcl-2,Bcl-X L,and Mcl-1 are employed. It is determined that FAM-Bid has a Ki of 11 nM to Bcl-2 protein,25 nM to Bcl-XL protein,and 5.7 nM to Mcl-1 protein. The competitive binding assay for Bcl-XL is same as that for Bcl-2 with the following exceptions: 30 nM Bcl-XL protein and 2.5 nM FAM-Bid peptide in the following assay buffer [50 mM Tris-Bis (pH 7.4) and 0.01% bovine gamma-globulin].
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Ensayo celular: [2]
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Cell lines
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HDMECs
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Concentrations
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0 - 100 μM
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Incubation Time
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96 hours
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Method
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The sulforhodamine B (SRB) cytotoxicity assay is used as described. Briefly, optimal cell density for cytotoxicity assay is determined by growth curve analysis. HDMECs are seeded in a 96-well plate and allowed to adhere overnight. Drug or control is diluted in EGM2-MV and layered onto cells, which are allowed to incubate for times as indicated in the figures. Alternatively, HDMECs are coincubated with TW37 and 0 to 100 ng/mL recombinant human VEGF (rhVEGF)165 or 0 to 100 ng/mL recombinant human CXCL8. Cells are fixed on the plates by addition of cold trichloroacetic acid (10% final concentration) and incubation for 1 hour at 4 °C. Cellular protein is stained by addition of 0.4% SRB in 1% acetic acid and incubation at room temperature for 30 minutes. Unbound SRB is removed by washing with 1% acetic acid and the plates are air dried. Bound SRB is resolubilized in 10 mM unbuffered Tris-base and absorbance is determined on a microplate reader at 560 nm. Test results are normalized against initial plating density and drug-free controls. Data are obtained from triplicate wells per condition and are representative of at least three independent experiments
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Estudio con animales: [3]
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Animal Models
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Athymic NCr-nu/nu mice bearing SK-Mel-147 melanoma xenografts
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Formulation
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TW-37 is resuspended in 1:1 Tween 80/ethanol (diluted 10-fold in 0.9% saline before use).
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Dosages
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~40 mg/kg
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Administration
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Administered via i.v. or i.p.
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Solubility
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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573.7
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Formula
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C33H35NO6S
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CAS No.
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877877-35-5
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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115 mg/mL
(200.45 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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4 mg/mL
(6.97 mM)
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In vivo
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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5-(2-isopropylbenzyl)-N-(4-(2-tert-butylphenylsulfonyl)phenyl)-2,3,4-trihydroxybenzamide
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Apoptosis > Inhibidor de Bcl-2
