Peso molecular: 406,43 BMS-378806 inhibe selectivamente la unión de gp120 del VIH-1 al receptor CD4 con una CE50 de 0,85-26,5 nM en el virus. \ N Actividad biológica BMS-806, un derivado de 7-azaindol, se une a gp120 e interfiere con la interacción de la proteína de superficie del VIH gp120 con el receptor CD4 de la célula huésped. BMS-806 inhibe un panel de cepas de VIH-1 trópicas de macrófagos y células T, que son cepas de laboratorio que utilizan correceptores CCR5 (trópico M) o CXR4 (trópico T) para entrar en las células y se clasifican como B subtipos. La solubilidad acuosa de la forma cristalina de BMS-806 (BMS 378806) es 170 μg / mL. La solubilidad de BMS-806 es 1.3 mg / mL a pH = 2.1 y 3.3 mg / mL a pH = 11, un perfil de solubilidad que revela la naturaleza anfótera de BMS-806 y estima el pKa de la forma protonada como 2.9 mientras que el de la base libre es de aproximadamente 9,6. BMS-806 compite con la unión de CD4 soluble a una forma monomérica de gp120 en un ensayo ELISA con IC50 = ~ 100 nM. BMS-806 es específico contra el VIH-1, sin actividad inhibitoria significativa contra el VIH-2, VIS, MuLV, RSV, HCMV, BVDV, VSV y el virus de la influenza observada en concentraciones que varían de 10 a 30 μM y sin citotoxicidad manifiesta hacia el hospedador células, valores CC50> 225 μM. BMS-806 se une directamente a gp120 con una estequiometría de aproximadamente 1: 1, con una afinidad de unión similar a la del CD4 soluble. El sitio diana potencial de BMS-806 se localiza en una región específica dentro del bolsillo de unión a CD4 de gp120 mediante el uso de variantes de gp120 de VIH-1 que llevan sustituciones resistentes seleccionadas por compuesto o mutaciones en el sitio de contacto de gp120-CD4. \ n Cuando se administra BMS-806, se observan aumentos proporcionales a la dosis en el AUC y la Cmáx. En ratas, perros y monos, los niveles plasmáticos del fármaco excedieron las concentraciones requeridas para inhibir a la mitad la replicación del virus in vitro. El volumen de distribución de BMS-806 varía de 0,4 a 0,6 L / kg, lo que indica una partición más allá del plasma; sin embargo, el examen de los niveles cerebrales en la rata reveló una penetración mínima en el SNC. BMS-806 es estable en sangre humana, de rata, de perro y de mono a 37 ° C durante una incubación de 2 h. Las relaciones de concentración de sangre a plasma en humanos, ratas, perros y monos son 1,1, 0,77, 1,2 y 0,92 (n = 3), respectivamente, lo que sugiere que BMS-806 se distribuye aproximadamente en la misma medida entre el plasma y las células sanguíneas. El aclaramiento humano de BMS-806 previsto a partir de microsomas es de 9,2 ml / min / kg (46% del flujo sanguíneo hepático). Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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Drug susceptibility Assay
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In general, host cells are infected with HIV-1 at a multiplicity of infection (MOI) of 0.005 50% tissue culture infective doses (TCID50)/cell followed by incubation in the presence of serially diluted inhibitors for 4 to 7 days. Virus yields are quantitated using an RT assay or a p24 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) (NEN). The results from at least three experiments are used to calculate the 50% effective concentrations (EC50s). The EC50s of IDV, SQV, RTV, and NFV are compared to that of BMS-806 using Dunnett's test. These comparisons are made separately within each assay system. Dunnett's test is used to reduce the probability of false-positive results when a number of treatments are being compared to a control. Confidence bounds for the fold increases in EC50s observes when the same drug is tested in two different assay systems are computed using Fieller's theorem. The use of this theorem is necessary because ratios of parameters (in this case, EC50s) are known not to follow a standard probability distribution, such as the normal distribution. Numbers within the confidence interval are not significantly different from the observed fold increase at the 95% level.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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MT-2 cells
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Concentrations
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0-3 mM
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Incubation Time
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6 days
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Method
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To determine cytotoxicity, MT-2 cells are incubated in the presence of serially diluted BMS-806 for 6 days and cell viability is quantitated using an XTT [2,3-bis(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl-2H-tetrazolium-5-carboxanilide] assay to calculate the 50% cytotoxic concentrations (CC50s).
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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Rat, dog and monkey
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Formulation
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BMS-806 is dissolved in poly (ethylene glycol) 400/ethanol (90:10 v/v).
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Dosages
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5 mg/kg, 3.4 mg/kg and 3.4 mg/kg.
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Administration
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BMS-806 is intravenously administered.
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Descarga de información química BMS-378806 SDF
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Molecular Weight (MW)
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406.43
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Formula
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C22H22N4O4
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CAS No.
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357263-13-9
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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BMS 806
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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81 mg/mL
(199.29 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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3 mg/mL
(7.38 mM)
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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Chemical Name
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(R)-1-(4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Otros > Inhibidor de gp120 / CD4
