Turofexorate Isopropil (XL335) 629664-81-9

Peso molecular: 438,47 Turofexorate Isopropyl (XL335) es un potente agonista selectivo de FXR con EC50 de 4 nM, altamente selectivo frente a otros receptores nucleares, como LXR, PPAR, ER, etc. Fase 1. \ n Actividad biológica Se une WAY-362450 al dominio de unión a ligando (LBD) del FXR humano. WAY-362450 reside en un bolsillo predominantemente hidrofóbico con solo unos pocos átomos polares que hacen contacto con WAY-362450. WAY-362450 promueve la transcripción de los genes BSEP humano, SHP humano y IBABP de ratón utilizando construcciones informadoras con CE50 de 17, 230 y 33 nM, respectivamente en ensayos de promotores. WAY-362450 a una concentración de 1 μM induce significativamente ARNm que codifican BSEP, SHP e IBABP en cultivos de células humanas a 13, 2 y 20 veces, respectivamente. WAY-362450 a una concentración de 1 μM suprime la expresión de CRP inducida por interleucina-6 en células de hepatoma Hep3B humano, y el efecto inhibidor se atenúa cuando la eliminación de FXR por el ARN de interferencia corto. WAY-362450 administrado por vía intravenosa u oral a dosis de 3 mg / kg en ratas con una vida media prolongada de 25 h, un volumen de distribución modesto y un aclaramiento bajo de 3,3 L / kg. WAY-362450 administrado por vía oral a una dosis de 10 mg / kg en ratones C57bl / 6 normales durante un período de 7 días reduce significativamente los triglicéridos a 62,0 ± 6,4 mg / dL y el colesterol total a 78,1 ± 5,0 mg / dL. WAY-362450 administrado por vía oral a dosis de 1 y 3 mg / kg al día durante 6 semanas en ratones LDLR - / -, los triglicéridos se reducen en un 19% y 39%, respectivamente, el colesterol total se reduce en un 23% y 50%, respectivamente y formación de lesiones en un 18% y un 36%, respectivamente. WAY-362450 administrado por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg / kg al día durante 4 días en ratones C57BL / 6 de tipo salvaje atenúa los niveles de ARNm de amiloide P sérico inducido por lipopolisacáridos y amiloide A3 sérico en el hígado. WAY-362450 administrado por vía oral a una dosis de 30 mg / kg / día durante 4 semanas en ratones machos adultos C57BL / 6 reduce la infiltración de células inflamatorias y la fibrosis hepática, la reducción de la infiltración de células inflamatorias se correlaciona con la muerte de los niveles séricos de quimiocinas derivadas de queratinocitos (mKC) y MCP 1 y la disminución de la expresión génica hepática de MCP-1 y VCAM-1, y la reducción de la fibrosis hepática por el tratamiento con WAY-362450 correspondió a una reducción en la expresión génica hepática de los marcadores de fibrosis. WAY-362450 administrado por vía oral a una dosis de 30 mg / kg en ratones LDLR - / - y apoE - / - bloquea la hipertrigliceridemia inducida por la dieta y las elevaciones del colesterol no HDL y produce una inhibición casi completa de la formación de lesiones aórticas, WAY-362450 también induce expresión de la pareja de heterodímeros pequeños (SHP) y expresión reprimida de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) y esterol 12 α-hidroxilasa (CYP8B1). Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]

Cross-reactivity Studies

The selectivity of 6m is evaluated using a panel of nuclear receptor expression plasmids in the forms of wild type receptors or chimeric receptors with Gal-DBD and NHR LBD transiently transfected to CV-1 cells in tissue culture flasks with the NHR responsive luciferase reporters. Except VDR assay, it is a two hybrid assay that measure the interaction of VP16 fused VDR-LBD and Gal-SRC1. The cells are harvested after 6 h transfection and seeded to the assay plates with diluted testing WAY-362450. Different than the agonist assay, the antagonist assay is carried out the in presence of an agonist at concentration of EC75. After 18 h of incubation, the media is removed from the plates and the lucifaerase activity is determined using the luciferase substrate. As shown in Tables S4-S5, compound 6m is highly selective, as little or no significant cross-reactivity with other nuclear hormone receptors is observed at concentrations up to 10 μM

Estudio con animales: [1]

Animal Models	Seven week old male C57bl/6 mice
Formulation	NMP:Solutol:PEG400:H2O, 10:10:40:40
Dosages	10 mg/kg
Administration	Administrated orally once daily in the morning for a period of 7 days
Solubility	NMP/polyethylene glycol 300 (10/90, v/v), 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversión de diferentes modelos de animales basados ​​en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Información química

Molecular Weight (MW)	438.47
Formula	C25H24F2N2O3
CAS No.	629664-81-9

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	Fxr 450

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	33 mg/mL (75.26 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	2 mg/mL (4.56 mM)
	In vivo	NMP/polyethylene glycol 300 (10/90, v/v)	30 mg/mL

Chemical Name	(E)-isopropyl 3-(3,4-difluorobenzoyl)-1,1-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate

Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular

Grupos de Producto : Otros > Inhibidor de FXR