ENMD-2076 934353-76-1

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 375.47 ENMD-2076 tiene actividad selectiva contra Aurora A y Flt3 con IC50 de 14 nM y 1.86 nM, 25 veces más selectivo para Aurora A que sobre Aurora B y menos potente a VEGFR2 / KDR y VEGFR3, FGFR1 y FGFR2 y PDGFRα. Fase 2. \ n Actividad biológica ENMD-2076 indica actividad contra múltiples quinasas involucradas en la angiogénesis, incluidas FLT3, RET, FLT4 / VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R / FMS, LCK, VEGFR2 / KDR, FGFR1 / 2 y PDGFRα con IC50 desde 1,86-120 nM. ENMD-2076 inhibe el crecimiento de una amplia gama de líneas celulares de tumores sólidos humanos y cáncer hematopoyético con IC50 de 0,025 a 0,7 μM, lo que induce la apoptosis y la detención de la fase G2 / M. ENMD-2076 induce la regresión o inhibición completa del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto tumoral derivados de líneas celulares de mama, colon, melanoma, leucemia y mieloma múltiple. ENMD-2076 es la sal tartrato L (+) de ENMD-981693. ENMD-2076 muestra citotoxicidad significativa contra líneas celulares de mieloma (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) y células primarias con IC50 de 2.99 a 7.06 μM, lo que induce apoptosis. ENMD-2076 indica baja citotoxicidad para los progenitores hematopoyéticos. ENMD-2076 inhibe la vía fosfoinositido 3-quinasa / Akt y regula a la baja la survivina y el inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X. ENMD-2076 también inhibe las quinasas Aurora A y B e induce la detención del ciclo celular G2 / M. ENMD-2076 tiene efectos inhibidores sostenidos sobre la activación de Flt3, así como VEGFR2 / KDR y FGFR1 / 2 en el modelo de xenoinjerto HT29. ENMD-2076 podría prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos y hacer retroceder los vasos formados en el modelo de xenoinjerto MDA-MB-231. El tratamiento oral con ENMD-2076 (50, 100, 200 mg / kg por día) inhibe el crecimiento tumoral en xenoinjertos de plasmacitoma humano H929, con una reducción significativa de la fosfohistona 3 (pH3), Ki-67 y angiogénesis, y también una aumento significativo de caspasa-3 escindida. \ n Ensayos de quinasa Se adquieren las enzimas quinasas Aurora A y B recombinantes y los kits de ensayo de quinasa PanVera Z'-Lyte apropiados. Los ensayos se llevan a cabo en tampón de ensayo de quinasa (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM de EGTA, 0,05% de Brij-35) suplementado con 2 mM de DTT. Las actividades se determinan a una concentración de ATP equivalente a la Km aparente para cada enzima, y ​​una concentración de enzima que da como resultado aproximadamente un 30% de fosforilación del sustrato peptídico después de 1 hora. Las curvas de dosis-respuesta de la actividad enzimática relativa frente a la concentración de ENMD-2076 se trazan con Grafit y se utilizan para calcular los valores de CI50. La potencia de la base libre ENMD-2076 contra un panel selecto de 100 enzimas quinasas se determina utilizando el servicio de perfiles de quinasas SelectScreen. Las concentraciones de ATP están en la Km aparente para cada enzima o 100 µM si no se puede alcanzar la Km aparente. El porcentaje de inhibición se determina a una concentración de base libre ENMD-2076 de 1 µM; para las quinasas en las que se observa una inhibición significativa, los valores de CI50 se determinan generando curvas de dosis-respuesta completas de 10 puntos. Método El efecto antiproliferativo de ENMD-2076 sobre las líneas de células tumorales adherentes se mide colocando 500 células por pocillo en una placa de 96 pocillos e incubando con ENMD-2076 durante 96 horas. La proliferación celular se mide usando el ensayo de sulforrodamina B. Las líneas celulares no adherentes derivadas de la leucemia se ensayan colocando 5 x 103 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. Las células se incuban con ENMD-2076 durante 48 horas y luego se evalúa la supervivencia usando el reactivo Alamar Blue. Para medir el efecto de ENMD-2076 sobre la proliferación de células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) inducida por VEGF y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), las células se privan de suero durante 6 horas, luego se tratan con la base libre de ENMD-2076 y se estimulan con 5 ng / ml de bFGF o 25 ng / ml de VEGF (Sistemas R y D) durante 72 horas.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de FLT3