KW-2449 1000669-72-6

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 332.4 KW-2449 es un inhibidor de objetivos múltiples, principalmente para Flt3 con IC50 de 6.6 nM, modestamente potente para FGFR1, Bcr-Abl y Aurora A; poco efecto sobre PDGFRβ, IGF-1R, EGFR. Fase 1. \ n Actividad biológica KW-2449, un inhibidor multicinasa de FLT3, ABL, ABL-T315I y Aurora cinasa, está bajo investigación para tratar pacientes con leucemia. KW-2449 muestra los potentes efectos inhibidores del crecimiento en las células leucémicas con mutaciones de FLT3 mediante la inhibición de la quinasa FLT3, lo que da como resultado la regulación a la baja de FLT3 / STAT5 fosforilado, detención de G1 y apoptosis. La administración oral de KW-2449 muestra una inhibición del crecimiento tumoral significativa y dependiente de la dosis en el modelo de xenoinjerto mutado en FLT3 con una supresión mínima de la médula ósea. En la leucemia humana de tipo salvaje FLT3, KW-2449 induce la reducción de la histona H3 fosforilada, la detención de G2 / M y la apoptosis. En la leucemia resistente a imatinib, KW-2449 contribuye a la liberación de la resistencia mediante la regulación descendente simultánea de las quinasas BCR / ABL y Aurora. La actividad inhibidora de KW-2449 no se ve afectada por la presencia de proteína plasmática humana, como la glicoproteína ácida α1. KW-2449 tiene una potente actividad inhibidora del crecimiento contra varios tipos de leucemia mediante varios mecanismos de acción. KW-2449 tiene una actividad significativa y justifica un estudio clínico en pacientes con leucemia con mutaciones FLT3 así como mutaciones resistentes a Imatinib. Los niveles de fosforilación de FLT3 y STAT5 son disminuidos por KW-2449 de una manera dependiente de la dosis. Además, inhibe de forma potente ABL-T315I, que se asocia con resistencia IM, con IC50 de 4 nM. Por otro lado, KW-2449 tiene poco efecto sobre PDGFRβ, IGF-1R, EGFR y varias serina / treonina quinasas incluso a una concentración de 1 µM. KW-2449 tiene las potentes actividades inhibidoras del crecimiento no sólo contra las células leucémicas que expresan FLT3 / ITD sino también contra las células leucémicas activadas por FLT3 / KDM y las células leucémicas que sobreexpresan FLT3 de tipo salvaje. De acuerdo con el efecto inhibidor del crecimiento, KW-2449 suprime las fosforilaciones de FLT3 (P-FLT3) y su molécula aguas abajo fosfo-STAT5 (P-STAT5) en células MOLM-13 de una manera dependiente de la dosis. Además, KW-2449 aumenta el porcentaje de células en la fase G1 del ciclo celular y recíprocamente reduce el porcentaje de células en la fase S, lo que resulta en el aumento de la población de células apoptóticas. KW-2449 puede desfosforilar la quinasa WT-FLT3 constitutivamente activa pero no inhibir la proliferación de células leucémicas si no son principalmente adictas a la quinasa FLT3. KW-2449 se absorbe rápidamente y se convierte en un metabolito principal M1.Estudios preclínicos revelan que KW-2449 es convertido por la monoamino oxidasa-B (MAO-B) y la aldehído oxidasa en su principal metabolito M1.KW-2449 media la citotoxicidad a través de la inhibición de FLT3 / ITD.KW-2449 es un inhibidor directo de FLT3 e induce la inhibición de su objetivo STAT5 aguas abajo. KW2449 interactúa sinérgicamente con HDACI para inducir la apoptosis en las células Ph + CML de una manera dependiente del tiempo y de la concentración. KW2449 mejora sinérgicamente la letalidad de vorinostat / SNDX275 en células de CML. Los regímenes de KW-2449 son activos contra células de leucemia Bcr / Abl + resistentes a IM adicionales. KW2449 reduce moderadamente la fosforilación de la histona H3, un indicador de la actividad de Aurora B, en células K562 tratadas con nocodozol. En el modelo de xenoinjerto de tumor MOLM-13, la administración oral de KW-2449 durante 14 días muestra un efecto antitumoral potente y significativo de una manera dependiente de la dosis.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de FLT3