TG101209 936091-14-4

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 509.67 TG101209 es un inhibidor selectivo de JAK2 con IC50 de 6 nM, menos potente para Flt3 y RET con IC50 de 25 nM y 17 nM, ~ 30 veces selectivo para JAK2 que JAK3, sensible a las mutaciones JAK2V617F y MPLW515L / K. \ n Actividad biológica TG101209 es un inhibidor competitivo de ATP de molécula pequeña biodisponible por vía oral frente a varias tirosina quinasas. TG101209 inhibe el crecimiento de células Ba / F3 que expresan mutaciones JAK2V617F o MPLW515L con una CI50 de B200 nM. En una línea celular de leucemia mieloide aguda que expresa JAK2V617F humana, TG101209 induce la detención del ciclo celular y la apoptosis e inhibe la fosforilación de JAK2V617F, STAT5 y STAT3. TG101209 suprime el crecimiento de colonias hematopoyéticas de células progenitoras primarias que albergan mutaciones JAK2V617F o MPL515. TG101209 reduce significativamente la fosforilación de STAT5 sin afectar la cantidad total de proteína STAT5. TG101209 inhibe la survivina y reduce la fosforilación de STAT3 en las células de cáncer de pulmón HCC2429 y H460. TG101209 da como resultado la radio sensibilización de las células de cáncer de pulmón HCC2429 y H460 in vitro. Un estudio reciente indica que TG101209 anula la fosforilación de BCR-JAK2 y STAT5, disminuye la expresión de Bcl-xL y desencadena la apoptosis de las células Ba / F3 transformadas. 100 mg / kg de TG101209 prolongan eficazmente la supervivencia en la enfermedad inducida por JAK2V617F (10 días). En comparación con los animales tratados con placebo, los animales tratados con TG101209 exhiben una reducción dependiente de la dosis, estadísticamente significativa, en la carga de células tumorales circulantes en el día +11 a 20%. \ n Ensayos de actividad de quinasa sin células Los valores de IC50 para TG101209 se determinan usando un ensayo de quinasa basado en luminiscencia con JAK2, VEGFR2 / KDR y JAK3 recombinantes obtenidos de Upstate Cell Signaling Solutions. Las reacciones de quinasa se llevan a cabo en un tampón que consta de tampón Tris 40 mM (pH 7,4), MgCl2 50 mM, EGTA 800M, Triton X-100 350M, -mercaptoetanol 2M, sustrato peptídico 100M y un sustrato peptídico apropiado. cantidad de JAK2, VEGFR2 / KDR o JAK3 de manera que el ensayo sea lineal durante 60 minutos. La reacción se inicia mediante la adición de 10L de ATP hasta una concentración final de 3 mM y se termina mediante la adición de reactivo Kinase-Glo después de 60 minutos. La actividad de luciferasa se cuantifica utilizando un conjunto de instrumentos Ultra 384 para mediciones de luminosidad. Los valores de IC50 se derivan de datos experimentales utilizando las capacidades de ajuste de curvas no lineales del software GraphPad Prism 4.0. Los datos de inhibición de concentración única para un panel de 63 quinasas se determinan utilizando el servicio SelectScreen TM. \ n Método En resumen, se siembran aproximadamente 2 x 103 células en pocillos de placas de microvaloración en 100 ml de medio de crecimiento RPMI-1640 con las concentraciones indicadas de TG101209. El crecimiento relativo de células se cuantifica a intervalos de 24 horas usando Cell Proliferation Kit II (XTT) según las pautas del fabricante. Después de la incubación, se añaden 20 ml de XTT a los pocillos y se dejan incubar durante 4-6 horas. El producto de formazán coloreado se mide espectrofotométricamente a 450 nm con corrección a 650 nm, y los valores de CI50 se determinan usando el software GraphPad Prism 4.0. Los datos se someten a un análisis de ajuste de regresión no lineal y los valores de CI50 se determinan como la concentración que inhibe la proliferación en un 50%. Todos los experimentos se realizan por triplicado y los resultados se normalizan al crecimiento de células no tratadas.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de FLT3