Quizartinib (AC220) 950769-58-1

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 560.67 Quizartinib (AC220) es un inhibidor de FLT3 de segunda generación para Flt3 (ITD / WT) con IC50 de 1.1 nM / 4.2 nM, 10 veces más selectivo para Flt3 que KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET y CSF-1R. Fase 3. \ n Actividad biológica AC220, un inhibidor único, potente y selectivo de FLT3, tiene una alta afinidad por FLT3 con un valor de Kd de 1,6 nM. AC220 inhibe la autofosforilación de FLT3 en las líneas celulares de leucemia humana MV4-11 que albergan una mutación homocigótica de FLT3-ITD y es dependiente de FLT3, y RS4; 11 que expresa FLT3 de tipo salvaje con valores de IC50 de 1,1 nM y 4,2 nM, respectivamente. AC220 es el inhibidor celular FLT3-ITD más potente, lo que conduce a la inhibición más significativa de la proliferación celular MV4-11 con una IC50 de 0,56 nM en comparación con todos los demás inhibidores de FLT3 cuyos valores de IC50 oscilan entre 0,87 nM y 64 nM. AC220 no tiene actividad inhibidora contra la proliferación de células A375 que albergan una mutación activadora en BRAF y no son dependientes de FLT3, lo que indica una gran ventana entre la inhibición de FLT3 y los efectos citotóxicos generales. La administración oral de AC220 (10 mg / kg) induce la inhibición dependiente del tiempo de la autofosforilación de FLT3 en el modelo de ratón de xenoinjerto de tumor MV4-11 dependiente de FLT3-ITD; siendo la inhibición del 90% a las 2 horas y del 40% a las 24 horas. AC220 prolonga significativamente la supervivencia en un modelo de ratón de LMA FLT3-ITD con dosis tan bajas como 1 mg / kg administradas por vía oral una vez al día. El tratamiento con AC220 a 10 mg / kg durante 28 días da como resultado una regresión rápida y completa de los tumores en todos los ratones sin que el tumor vuelva a crecer durante el período posterior al tratamiento de 60 días. AC220 muestra una eficacia más significativa en comparación con el tratamiento con sunitinib, lo que hace que los tumores se encojan lentamente y reanuden el crecimiento inmediatamente después de la interrupción del tratamiento en todos los ratones menos uno. \ n Inhibición de la autofosforilación de FLT3 Para medir la inhibición de la autofosforilación de FLT3, MV4-11 o RS4; se cultivan 11 células en medio de suero bajo (0,5% FBS) durante la noche y se siembran a una densidad de 400 000 células por pocillo en una placa de 96 pocillos al día siguiente. Las células se incuban con diferentes concentraciones de AC220 durante 2 horas a 37 ° C. Para inducir la autofosforilación de FLT3 en células RS4; 11, se añaden 100 ng / ml de ligando FLT3 durante 15 minutos después de la incubación de 2 horas con AC220. Los lisados ​​celulares se preparan y se incuban en placas de 96 pocillos recubiertas previamente con un anticuerpo de captura total de FLT3. Las placas recubiertas se incuban con un anticuerpo biotinilado contra FLT3 para detectar FLT3 total o un anticuerpo contra fosfotirosinas para detectar la autofosforilación de FLT3. En ambos casos, se utiliza un anticuerpo secundario de estreptavidina marcado con SULFO para la detección de electroquimioluminiscencia en la plataforma Meso Scale Discovery. La concentración de AC220 que inhibe la autofosforilación de FLT3-ITD o TLT3-WT en un 50% representa el valor de IC50

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de FLT3