Bosutinib (SKI-606) con licencia de Pfizer 380843-75-4

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 530.45 Bosutinib (SKI-606) es un nuevo inhibidor dual de Src / Abl con IC50 de 1.2 nM y 1 nM, respectivamente. \ n Actividad biológica Bosutinib es selectivo para Src sobre quinasas de la familia que no pertenecen a Src con una CI50 de 1,2 nM e inhibe de forma potente la proliferación de células dependientes de Src con una CI50 de 100 nM. Bosutinib inhibe significativamente la proliferación de líneas celulares de leucemia Bcr-Abl positivas KU812, K562 y MEG-01, pero no Molt-4, HL-60, Ramos y otras líneas celulares de leucemia, con IC50 de 5 nM, 20 nM y 20 nM, respectivamente, más potente que el de STI-571. Similar a STI-571, Bosutinib muestra actividad antiproliferativa contra los fibroblastos transformados por Abl-MLV con IC50 de 90 nM. Bosutinib elimina la fosforilación de tirosina de Bcr-Abl y STAT5 en células de CML y de v-Abl expresado en fibroblastos a la concentración de ~ 50 nM, 10-25 nM y 200 nM, respectivamente, lo que conduce a la inhibición de señalización de Bcr-Abl corriente abajo de Lyn / Fosforilación de Hck. Aunque no puede inhibir la proliferación y supervivencia de las células de cáncer de mama, el bosutinib reduce significativamente la motilidad y la invasión de las células de cáncer de mama con IC50 de ~ 250 nM, lo que implica un aumento en la adhesión de célula a célula y la localización de la β-catenina en la membrana. Bosutinib (60 mg / kg / día) es activo contra xenoinjertos de fibroblastos transformados con Src y xenoinjertos de HT29 en ratones desnudos con T / C del 18% y 30%, respectivamente. La administración oral de bosutinib durante 5 días suprime significativamente el crecimiento del tumor K562 en ratones de una manera dependiente de la dosis, con los tumores grandes erradicados a una dosis de 100 mg / kg y libres de tumores a 150 mg / kg sin toxicidad manifiesta. Dado que es inactivo frente a los xenoinjertos Colo205 en ratones desnudos a 50 mg / kg dos veces al día, es necesario administrar Bosutinib a 75 mg / kg dos veces al día frente a los xenoinjertos Colo205, y aumentar la dosis de Bosutinib no tiene ningún beneficio adicional, en contraste con la dosis significativa- capacidad dependiente contra xenoinjertos HT29. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]

The Src and Abl kinase assays

The Src kinase activity is measured in an ELISA format. Src (3 units/reaction), reaction buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4) and cdc2 substrate peptide are added to various concentration of Bosutinib and incubated at 30 °C for 10 minutes. The reaction is started by the addition of ATP to a final concentration of 100 μM, incubated at 30 °C for 1 hour and stopped by addition of EDTA. Instructions from the manufacturer are followed for subsequent steps. The Abl kinase assay is performed in a DELFIA solid phase europium-based detection assay format. Biotinylated peptide (2 μM) is bound to streptavidin-coated microtitration plates for 1.5 hours in 1 mg/mL ovalbumin in PBS. The plates are washed for 1 hour with PBS/0.1% Tween 80, followed by a PBS wash. The kinase reaction is incubated for 1 hour at 30°C. Abl kinase (10 units) is mixed with 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 80 μM EGTA, 100 μM ATP, 0.5 mM Na3VO4, 1% DMSO, 1 mM HEPES (pH 7.0), 200 μg/mL ovalbumin and various concentration of Bosutinib. The reaction is stopped with EDTA at a final concentration of 50 mM. The reaction is monitored with Eu-labeled phosphotyrosine antibody and DELFIA enhancement solution.

Ensayo celular: [2]

Cell lines	Abl-MLV, Rat 2, KU812, K562, and MEG-01 cells
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	72 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of Bosutinib for 72 hours. Anchorage-independent proliferation of Abl-MLV-transformed fibroblasts is measured in 96-well ultra-low binding plates treated with Sigmacote to block residual cell attachment. Cell proliferation is measured with MTS or Cell-Glo. For the determination of cell cycle or cell death, cells are prepared for FACS analysis in the CycleTest Plus DNA reagent kit and analyzed on a fluorescence-activated cell sorter flow cytometer.

Estudio con animales: [2]

Animal Models	Nude female mice injected with K562 cells
Formulation	Suspended in 0.5% methocel/0.4% Tween 80
Dosages	~150 mg/kg/day
Administration	Oral gavage

Conversión de diferentes modelos de animales basados ​​en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Descarga de información química Bosutinib (SKI-606) SDF

Molecular Weight (MW)	530.45
Formula	C26H29Cl2N5O3
CAS No.	380843-75-4

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	100 mg/mL (188.51 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	2 mg/mL (3.77 mM)
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	4-(2,4-dichloro-5-methoxyphenylamino)-6-methoxy-7-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)quinoline-3-carbonitrile

Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular

Grupos de Producto : Angiogénesis > Inhibidor Src