.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 500.6 MK-1775 es un inhibidor Wee1 potente y selectivo con IC50 de 5.2 nM; obstaculiza el punto de control de daños en el ADN de G2. Fase 2. \ n Actividad biológica MK-1775 inhibe la quinasa Wee1 de una manera competitiva con ATP. En comparación con Wee1, MK-1775 muestra de 2 a 3 veces menos potencia contra Yes con IC50 de 14 nM, 10 veces menos potencia contra otras siete quinasas con> 80% de inhibición a 1 μM y> 100 veces más selectividad sobre humanos. Myt 1, otra quinasa que inhibe la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDC2) por fosforilación en un sitio alternativo (Thr14). Al derogar el punto de control de daño del ADN mediante el bloqueo de la actividad Wee1 en células WiDr que llevan p53 mutado, el tratamiento con MK-1775 inhibe la fosforilación basal de CDC2 en Tyr15 (CDC2Y15) con una CE50 de 49 nM y suprime la inducida por gemcitabina, carboplatino o cisplatino. fosforilación de CDC2 y detención del ciclo celular de una manera dependiente de la dosis, con CE50 de 82 nM y 81 nM, 180 nM y 163 nM, así como 159 nM y 160 nM, respectivamente. El tratamiento con MK-1775 solo a 30-100 nM no tiene un efecto antiproliferativo significativo en las células WiDr y H1299, mientras que MK-1775 a 300 nM, suficiente para inhibir Wee1 en> 80%, muestra efectos antiproliferativos moderados pero significativos en un 34,1% en las células WiDr y 28,4% en células H1299. El tratamiento con MK-1775 solo a ~ 20 mg / kg muestra efectos antitumorales mínimos contra xenoinjertos de WiDr en ratas con un T / C del 69% en el día 3. Eficacia antitumoral de MK-1775 solo en el xenoinjerto de rata desnuda HeLa-luc y TOV21G-shp53 modelos modelos también es moderada. \ n Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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In vitro kinase assays
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Recombinant human Wee1 is used. Kinase reaction is conducted with 10 μM ATP, 1.0 μCi of [γ-33P]ATP, and 2.5 μg of poly(Lys, Tyr) as a substrate in the presence of increasing concentrations of MK-1775 at 30°C for 30 minutes. Radioactivity incorporated into the substrate is trapped on MultiScreen-PH plates and is counted on a liquid scintillation counter.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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WiDr, NCI-H1299, TOV21G, and HeLa
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Concentrations
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Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
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Incubation Time
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24 hours
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Method
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Cells are treated with or without gemcitabine for 24 hours, then with MK-1775 for an additional 24 hours. Cell viability is determined with a WST-8 kit using SpectraMax. Cellular caspase-3/7 activities are determined with a Caspase-3/7 Glo kit.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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Immunodeficient nude rats (F344/NJcl-rnu) bearing WiDr, HeLa-luc, or TOV21G-shp53 tumors
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Formulation
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Prepared in a vehicle of 0.5% methylcellulose solution
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Dosages
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~20 mg/kg/day
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Administration
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Orally
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Solubility
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0.5% methylcellulose,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
|
0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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500.6
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Formula
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C27H32N8O2
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CAS No.
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955365-80-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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80 mg/mL
(159.8 mM)
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Water
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0.0001 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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0.5% methylcellulose
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Ciclo celular > Inhibidor Wee1
