.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 358.44 A-674563 es un inhibidor de Akt1 con Ki de 11 nM, modestamente potente para PKA y> 30 veces selectivo para Akt1 sobre PKC. \ n A-674563 se logra a partir de A-443654 reemplazando el indol con un resto fenilo y obteniendo actividad oral. A-674563 ralentiza la proliferación de células tumorales con EC50 de 0,4 µM. A-674563 no inhibe la fosforilación de Akt per se, pero bloquea la fosforilación de las dianas aguas abajo de Akt de una manera dependiente de la dosis. El bloqueo de Akt inducido por A-674563 da como resultado una disminución de la fosforilación de la diana aguas abajo de las células STS y la inhibición del crecimiento de las células tumorales. A-674563 induce la detención y apoptosis del ciclo celular G2 en células STS. \ n 20 mg / kg de A-674563 aumenta la insulina plasmática en una prueba de tolerancia a la glucosa oral. A-674563 no muestra actividad inhibidora de tumores en monoterapia significativa; la eficacia de la terapia de combinación mejora significativamente en comparación con la monoterapia con paclitaxel. Los ratones tratados con A674563 (20 mg / kg / bid, po) exhiben un crecimiento tumoral más lento y una disminución de más del 50% en el volumen del tumor al final del estudio en comparación con el del grupo de control. Se identifica que A-674563 tiene un perfil farmacocinético mejorado drásticamente con una biodisponibilidad oral del 67% en ratones, pero es 70 veces menos activo que A-443654. Compuesto oralmente biodisponible (logrado al reemplazar el indol de A-443654 con un resto fenilo) y algo menos selectivo para Akt sobre PKA que A-443654.
orte
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Akt Kinase Assay
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The kinase assay uses His-Akt1 and a biotinylated mouse Bad peptide as substrate. The kinase assay is carried out at room temperature for 30 minutes in 50 μL of reaction buffer [20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.1% (w/v) Triton X-100, 5 μM ATP (Km = 40 μM), 5 μM peptide (Km = 15 μM), 1 mM DTT, 60 ng of Akt1, and 0.5 μCi of [γ-33P]ATP] in the presence of different concentrations of A-674563. Each reaction is stopped by adding 50 μL of termination buffer (0.1 M EDTA, pH 8.0, and 4 M NaCl). The biotinylated Bad peptides are immobilized on streptavidin-coated FLASH plates. After
being washed with PBS-Tween 20 (0.05%), the 33P phosphopeptide captured on the FLASH plates is measured with a TopCount Packard Instruments γ counter.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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MiaPaCa-2 cells
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Concentrations
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0-30 μM
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Incubation Time
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48 hours
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Method
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The cells on 96-well plates are gently washed with 200 μL of PBS. Alamar Blue reagent is diluted 1:10 in normal growth media. The diluted Alamar Blue reagent (100 M) is added to each well on the 96-well plates and incubated until the reaction is complete as per manufacturer's instructions. Analysis is done using an fmax Fluorescence Microplate Reader, set at the excitation wavelength of 544 nm and emission wavelength of 595 nm. Data are analyzed using SOFTmax PRO software provided by the manufacturer.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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Fasted mice
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Formulation
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5% dextrose.
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Dosages
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20 or 100 mg/kg
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Administration
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A-674563 is administered 30 minutes before the 1 g/kg glucose challenge.
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Solubility
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Saline,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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358.44
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Formula
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C22H22N4O
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CAS No.
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552325-73-2
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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72 mg/mL
(200.87 mM)
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Water
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72 mg/mL
(200.87 mM)
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Ethanol
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18 mg/mL
(50.21 mM)
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In vivo
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Saline
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(2S)-1-(5-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-yloxy)-3-phenylpropan-2-amine
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : PI3K / Akt / mTOR > Inhibidor de Akt
