TAE684 (NVP ‑ TAE684)

Peso molecular: 614.2 TAE684 es un inhibidor de ALK potente y selectivo con IC50 de 3 nM, 100 veces más sensible para ALK que InsR. \ N Actividad biológica TAE684 no exhibe reactividad cruzada significativa contra otras quinasas. TAE684 inhibe de forma potente la proliferación de células Ba / F3 NPM-ALK con IC50 de 3 nM, sin afectar la supervivencia de las células Ba / F3 incluso a 1 µM. TAE684 también inhibe la proliferación de líneas celulares de ALCL humanas que expresan NPM-ALK, incluidas Karpas-299 y SU-DHL-1 con IC50 de 2-5 nM. El modelado molecular revela que L258 puede ser uno de los principales determinantes de la selectividad de quinasa para TAE684. El tratamiento con TAE684 da como resultado una inhibición rápida y sostenida de la fosforilación de NPM-ALK. \ n TAE684 induce apoptosis y detención de la fase G1 en células Ba / F3 que expresan NPM-ALK y líneas celulares de pacientes con ALCL. TAE684 supera notablemente la resistencia a crizotinib en las células H3122 CR, albergando el oncogén de fusión EML4-ALK, disminuyendo el crecimiento celular, suprimiendo la fosforilación de ALK e induciendo la apoptosis. El crecimiento de neuritas inducido por la expresión del mutante mALK R1279Q podría inhibirse completamente por TAE684 a 30 nM. \ n Después de 4 semanas de tratamiento con TAE684 a 3 y 10 mg / kg, hay un retraso significativo en el desarrollo del linfoma y una reducción de 100 a 1000 veces en la señal de luminiscencia, sin ningún signo de toxicidad relacionada con el compuesto o la enfermedad en Karpas. -299 modelo de linfoma. El tratamiento con TAE684 también induce la regresión de la enfermedad en los linfomas Karpas-299 establecidos y regula negativamente la expresión de CD30. \ n TAE684 también muestra una actividad antitumoral impresionante contra los tumores de xenoinjerto CR H3122. Además, el tratamiento con TAE684 mejora el fenotipo de ojo rugoso de ambos mutantes ALK, especialmente el observado con ALKR1275Q, mientras que Crizotinib tiene poco efecto sobre cualquiera de los fenotipos.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de ALK