AMG-900 945595-80-2

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 503.58 AMG 900 es un inhibidor de quinasas pan-Aurora potente y altamente selectivo para Aurora A / B / C con IC50 de 5 nM / 4 nM / 1 nM. Es> 10 veces más selectivo para Aurora quinasas que p38α, Tyk2, JNK2, Met y Tie2. Fase 1. \ n Actividad biológica AMG 900 es una nueva clase de inhibidores de moléculas pequeñas de ftalazinamina competitivos con ATP de aurora quinasas. En las células HeLa, AMG 900 inhibe la autofosforilación de aurora-A y -B, así como la fosforilación de la histona H3 en Ser, un sustrato proximal de aurora-B. La respuesta celular predominante de las células tumorales al tratamiento con AMG 900 es la división celular abortada sin una detención mitótica prolongada, que finalmente da como resultado la muerte celular. AMG 900 inhibe la proliferación de 26 líneas celulares tumorales, incluidas las líneas celulares resistentes al fármaco antimitótico paclitaxel y a otros inhibidores de la quinasa Aurora (AZD1152, MK-0457 y PHA-739358), a concentraciones nanomolares bajas (aproximadamente 2 a 3 nM). . Además, AMG 900 es activo en una línea celular variante HCT116 resistente a AZD1152 que alberga una mutación aurora-B (W221L). La administración oral de AMG 900 bloquea la fosforilación de histona H3 de una manera dependiente de la dosis e inhibe significativamente el crecimiento de xenoinjertos tumorales HCT116. AMG 900 es ampliamente activo en múltiples modelos de xenoinjerto, incluidos 3 modelos de xenoinjerto multirresistente, que representan 5 tipos de tumores. AMG 900 presenta un aclaramiento de bajo a moderado y un pequeño volumen de distribución. Su vida media de eliminación terminal osciló entre 0,6 y 2,4 horas. AMG 900 se absorbe bien en animales en ayunas con una biodisponibilidad oral del 31% al 107%. La ingesta de alimentos tiene un efecto sobre la velocidad (ratas) o el grado (perros) de la absorción oral de AMG 900. Se predice que el aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario en humanos serán 27,3 ml / h / kg y 93,9 ml / kg, respectivamente. AMG 900 exhibe propiedades farmacocinéticas aceptables en especies preclínicas y se prevé que tenga un aclaramiento bajo en humanos. \ n Ensayos de enzima quinasa Las proteínas aurora-A (TPX2) etiquetadas con GST o His recombinantes y aurora-B se expresan usando un sistema de baculovirus y se purifican mediante cromatografía de afinidad. La actividad de AMG 900 se evalúa usando un ensayo estandarizado de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF). Ensayos enzimáticos para otras 24 quinasas (aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 y c-KIT) se realizan internamente de manera similar. Las concentraciones de enzima, sustrato peptídico y ATP en la reacción se optimizan dependiendo de la actividad específica de la quinasa y los valores de Km medidos para sus sustratos correspondientes. AMG 900 se evalúa en un ensayo de unión por competición de cinomas (n = 353 quinasas únicas) por Ambit Biosciences. AMG 900 se criba inicialmente a una concentración única de 1000 nM, y se determinan las constantes de unión cuantitativas (Kd) para cada impacto positivo.Método Las células tumorales se tratan con AMG 900 durante 48 horas, se lavan dos veces con medio completo y las células se vuelven a sembrar a una densidad de 5000 células por pocillo en medio completo sin fármaco. Las células se cultivan hasta que los pocillos de control de DMSO son confluentes. Las células se tiñen con colorante violeta cristal, se lavan con agua destilada y se obtienen imágenes con un escáner digital.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de la quinasa Aurora