.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 474.48 PF-03814735 es un inhibidor novedoso, potente y reversible de Aurora A / B con IC50 de 0.8 nM / 5 nM, es menos potente para Flt3, FAK, TrkA, y mínimamente activo para Met y FGFR1. Fase 1. \ n Actividad biológica En células intactas, la actividad inhibidora de PF-03814735 sobre las quinasas Aurora1 y Aurora2 reduce los niveles de fosfo-Aurora1 (Thr 232, un marcador sensible de la actividad de Aurora1, con IC50 ~ 20 nM), fosfohistona H3 (con CI50 ~ 50 nM) y fosfo-Aurora2 (con CI50 ~ 150 nM). PF-03814735 produce un bloqueo en la citocinesis, lo que resulta en la inhibición de la proliferación celular y la formación de células poliploides multinucleadas. Una investigación reciente indica cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y, en menor medida, las líneas de cáncer de colon son muy sensibles al PF-03814735. El estado de la familia de genes Myc y los miembros de la vía del retinoblastoma se correlaciona significativamente con la eficacia de PF-03814735. La dosificación oral una vez al día de ≥20 mg / kg de PF-03814735 durante 10 días a ratones que llevaban xenoinjertos de HCT-116 dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral estadísticamente significativa y dependiente de la dosis de ≥50% en relación con los ratones tratados con vehículo. La inhibición se asocia con una reducción en los niveles de histona H3 fosforilada. Se observa una eficacia antitumoral de agente único significativo en cinco modelos de tumor de xenoinjerto adicionales, incluido el carcinoma de ovario A2780, el carcinoma de mama MDA-MB-231, los carcinomas colorrectales colo-205 y SW620 y la leucemia promielocítica aguda HL-60. Los experimentos in vivo con dos modelos de xenoinjerto de SCLC confirman la sensibilidad de los modelos dirigidos por genes Myc a PF-03814735 y una posible dependencia del programa de tumores dirigidos por MYC / c-Myc. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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Recombinant Kinase Assays
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Aurora1 and Aurora2 proteins are produced as full-length His-tag recombinant proteins expressed in insect cells. For the Aurora2 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora2 protein is assessed by a Z'-LYTE assay at 3 to 300 μM ATP and various concentrations of PF-03814735 over 60 minutes, at a substrate peptide concentration of 2 μM (biotinylated LRRWSLG, ×4). Phosphorylation is linear over this time for all conditions. For the Aurora1 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora1 protein is assessed by a scintillation proximity assay in a 96-well plate format in which the incorporation of 33P into the peptide substrate (biotinylated LRRWSLG, ×4) is measured by capturing the peptide on a streptavidin scintillation proximity assay bead.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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HCT-116 cell
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Concentrations
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300 nM
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Incubation Time
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4, 8, 12, 24, 48, or 72 hours
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Method
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Cell lines are grown in appropriate media and evaluated after 48 h of exposure to either PF-03814735 or vehicle, followed by cell number determination in a Coulter Counter. Proliferation (as measured by an increase in cell number) is expressed as a percent of untreated controls. To evaluate the PF-03814735 exposure time required for antiproliferative activity, HL-60 cell cultures are cultured in RPMI medium supplemented with 15% heat-inactivated fetal bovine serum and exposed to various PF-03814735 concentrations for 4, 8, 12, 24, and 48 hours, followed by a washout step and incubation with growth media without PF-03814735 for the remainder of the 72-h assay period. Continuous exposure to PF-03814735 for 72 hours is also evaluated. Cell counts are determined by a Coulter Counter.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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HCT116 tumors are implanted s.c. on the right flank of nude mice.
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Formulation
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PF-03814735 is formulated as a solution in cremophor EL [cremophor/ethanol/0.9% saline (12.5%/12.5%/75%)].
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Dosages
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10, 20, 30 mg/kg
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Administration
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Administered orally
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Solubility
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2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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474.48
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Formula
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C23H25F3N6O2
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CAS No.
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942487-16-3
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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0.4 mg/mL
(
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Acetamide, N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(cyclobutylamino)-5-(trifluoromethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,4-imin-9-yl]-2-oxoethyl]-
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Angiogénesis > Inhibidor BTK
