.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 376.25 SCH 900776 es un inhibidor selectivo de Chk1 con IC50 de 3 nM. Muestra una selectividad de 500 veces contra Chk2. Fase 2. \ n Actividad biológica SCH 900776 es un inhibidor menos potente de Chk2 y CDK2 con IC50 de 1,5 µM y 0,16 µM, respectivamente. SCH 900776 no muestra una inhibición significativa de las isoformas microsomales del hígado humano del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. SCH 900776 induce una pérdida dependiente de la dosis de la capacidad de replicación del ADN 24 horas después de la exposición a hidroxiurea. SCH 900776 mejora la respuesta γ-H2AX de hidroxiurea, 5-fluoruracilo y citarabina. En combinación con un antimetabolito, SCH 900776 induce la acumulación de γ-H2AX en 2 horas, indicativo de colapso de la horquilla de replicación y roturas del ADN de doble hebra. Además, SCH 900776 suprime la acumulación de autofosforilación de Chk1 pS296 de una manera dependiente de la dosis. La exposición de células WS1 en proliferación a SCH 900776 se asocia con una acumulación rápida y dependiente de la dosis de Chk1 pS345, lo que indica que las poblaciones cíclicas de células normales inducen a Chk1 pS345 después de la exposición a SCH 900776 como parte de un ciclo inútil, quizás impulsado por quinasas de la familia AT y DNA-PK. Administrado 30 minutos después de la gemcitabina, 4 mg / kg de SCH 900776 es suficiente para inducir el biomarcador γ-H2AX, mientras que 8 mg / kg conduce a una mejor farmacodinamia tumoral y respuestas de regresión en relación con gemcitabina o SCH 900776 solo. El aumento de la dosis de SCH 900776 (16 mg / kg y 32 mg / kg) induce mejoras incrementales en la respuesta tumoral. Es importante destacar que las dosis de SCH 900776 asociadas con una activación robusta de biomarcadores y una respuesta tumoral mejorada no están asociadas con una mayor toxicidad de la gemcitabina en los parámetros hematológicos en ratones BALB / c. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
|
Chk1 SPA assay
|
An in vitro assay utilizing recombinant His-Chk1 expressed in the baculovirus expression system as an enzyme source and biotinylated peptide based upon CDC25C as substrate. His-Chk1 is diluted to 32 nM in kinase buffer containing 50 mM Tris pH 8.0, 10 mM MgCl2, and 1 mM DTT. CDC25C (CDC25 Ser216 C-term biotinylated peptide) peptide is diluted to 1.93 μM in kinase buffer. For each kinase reaction, 20 μL of 32 nM Chk1 enzyme solution and 20 μL of 1.926 μM CDC25C are mixed and combined with 10 μL of SCH 900776 diluted in 10% DMSO, making final reaction concentrations of 6.2 nM Chk1, 385 nM CDC25C and 1% DMSO after addition of start solution. The reaction is started by addition of 50 μL of start solution consisting of 2 μM ATP and 0.2 μCi of 33P-ATP, making a final reaction concentration of 1 μM ATP, with 0.2 μCi of 33P-ATP per reaction. Kinase reactions run for 2 hours at room temperature and are stopped by the addition of 100 μL of stop solution consisting of 2 M NaCl, 1% H3PO4, and 5 mg/mL Streptavidin-coated SPA beads. SPA beads are captured using a 96-well GF/B filter plate and a Filtermate universal harvester. Beads are washed twice with 2 M NaCl and twice with 2 M NaCl with 1% phosphoric acid. Signal is then assayed using a TopCount 96-well liquid scintillation counter. Dose-response curves are generated from duplicate 8 point serial dilutions of SCH 900776. IC50 values are derived by nonlinear regression analysis.
|
Estudio con animales: [1]
|
Animal Models
|
Female nude mice injected subcutaneously with A2780 or MiaPaCa2 cells
|
|
Formulation
|
Formulated in 20% hydroxypropyl β-cyclodextrin
|
|
Dosages
|
~50 mg/kg
|
|
Administration
|
Administered intraperitoneally
|
|
Solubility
|
15% Captisol,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Información química
|
Molecular Weight (MW)
|
376.25
|
|
Formula
|
C15H18BrN7
|
|
CAS No.
|
891494-63-6
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
3 mg/mL
(7.97 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
15% Captisol
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
6-bromo-3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-((R)-piperidin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine
|
Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Ciclo celular > Inhibidor de Chk
