AZD4547 1035270-39-3

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 463.57 AZD4547 es un nuevo inhibidor selectivo de FGFR dirigido a FGFR1 / 2/3 con IC50 de 0.2 nM / 2.5 nM / 1.8 nM, actividad más débil contra FGFR4, VEGFR2 (KDR) y poca actividad observada contra IGFR, CDK2 y p38. Fase 2/3. \ N Actividad biológica En comparación con FGFR1-3, AZD4547 muestra una actividad más débil contra FGFR4 con IC50 de 165 nM. AZD4547 solo inhibe la actividad quinasa VEGFR2 (KDR) recombinante con IC50 de 24 nM, en la prueba de selectividad in vitro contra un panel diverso de quinasas humanas representativas. AZD4547 a 0,1 μM no muestra actividad contra una variedad de quinasas recombinantes que incluyen ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 y PI3-quinasa. De manera consistente, la potente selectividad de AZD4547 por FGFR1-3 sobre FGFR4, IGFR y KDR también se observa en ensayos de fosforilación celular. AZD4547 tiene una potente actividad antiproliferativa in vitro solo contra líneas de células tumorales que expresan FGFR desregulados como KG1a, Sum52-PE y KMS11 con IC50 de 18-281 nM, y es inactivo contra MCF7 así como más de 100 líneas de células tumorales adicionales. El tratamiento con AZD4547 inhibe de forma potente la fosforilación de FGFR y MAPK en líneas de células tumorales humanas de una manera dependiente de la dosis. AZD4547 también inhibe de forma potente la fosforilación de FRS2 y PLCγ, marcadores posteriores de la señalización de FGFR. En particular, AZD4547 afecta la fosforilación de AKT en las líneas de células de mama, MCF7 y Sum52-PE, pero no en las líneas KG1a y KMS11. El tratamiento con AZD4547 induce significativamente la apoptosis en las células Sum52-PE y KMS11, aumenta drásticamente la detención de G1 pero no la apoptosis en las células KG1a y no tiene ningún efecto sobre la distribución del ciclo celular o la apoptosis en las células MCF7. La administración oral de AZD4547 a 3 mg / kg dos veces al día en ratones con tumores KMS11 da como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral del 53% en comparación con los controles tratados con vehículo, y AZD4547 a 12,5 mg / kg una vez al día o 6,25 mg / kg dos veces al día conduce para completar la estasis tumoral, que se asocia con una modulación farmacodinámica proporcional a la dosis de fosfo-FGFR3 y una reducción de la proliferación de células tumorales KMS11. Además, la administración oral de AZD4547 a 12,5 mg / kg una vez al día da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral del 65% en el modelo de xenoinjerto KG1a de fusión de FGFR1. A niveles de dosis eficaces, AZD4547 no presenta efectos antiangiogénicos. AZD4547 no tiene un efecto significativo sobre la presión arterial y, por lo tanto, carece de actividad anti-KDR in vivo. De manera constante, la dosificación de 6.25 mg / kg por vía oral dos veces al día de AZD4547 está inactiva en los modelos de xenoinjerto sensibles a cediranib, incluidos Calu-6, HCT-15 y LoVo. \ n Método Las células se exponen a diversas concentraciones de AZD4547 durante 72 horas. Los valores de CI50 antiproliferativos se obtienen mediante un ensayo de proliferación de MTS. Para la clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS), las células se fijan con etanol al 70% y luego se incuban con una solución de marcado de yoduro de propidio / RNasa A. Los perfiles del ciclo celular se evalúan con un instrumento FACSCalibur y el software de análisis CellQuest. Para el análisis apoptótico, las células y los medios se recolectan y centrifugan suavemente, seguido del lavado de los sedimentos celulares. A continuación, las células se procesan para la tinción con isotiocianato de fluoresceína-anexina V (FITC) y la captación de yoduro de propidio. La proporción de células que se tiñen positivamente para anexina V se evalúa luego con un instrumento FACSCalibur y la clasificación de cuadrantes se realiza mediante el software de análisis CellQuest.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de FGFR