LY411575 209984-57-6

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 479.48 LY411575 es un potente inhibidor de la γ-secretasa con IC50 de 0.078 nM / 0.082 nM (basado en membrana / célula), también inhibe la escisión de Notch con IC50 de 0.39 nM. \ n Actividad biológica LY-411575 inhibe la γ-secretasa que puede ser evaluada por sustratos como la proteína precursora amiloide (APP) y la escisión de Notch S3. LY-411575, que bloquea la activación de Notch, produce apoptosis en células KS primarias e inmortalizadas. La dosis oral de 10 mg / kg de LY-411575 disminuye el Aβ40 y -42 en el cerebro y el plasma de manera dependiente de la dosis. LY-411575 reduce Aβ40 cortical en ratones CRND8 transgénicos jóvenes (pre-placa) (DE50 ≈ 0,6 mg / kg) y produce atrofia significativa del timo e hiperplasia de células caliciformes intestinal a dosis más altas (> 3 mg / kg). La ventana terapéutica es similar después de la administración oral y subcutánea y en ratones CRND8 jóvenes y envejecidos. Tanto el timo como los efectos secundarios intestinales son reversibles después de un período de lavado de 2 semanas. El tratamiento de tres semanas con 1 mg / kg de LY411575 reduce el Aβ40 cortical en un 69% sin inducir efectos intestinales, aunque se observa un cambio en el color del pelaje no informado previamente. \ n Ensayos para Aβ y NICD Se han descrito previamente procedimientos para medir la actividad de γ-secretasa en membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresan APP (Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055). Las células HEK293 intactas que expresan APP o NΔE se tratan con diversas concentraciones de LY-411.575 durante 4 horas a 37ºC. En el caso de células que expresan NΔE, las células se lisan, los lisados ​​celulares se separan en un gel NuPAGE al 4-12% y el fragmento NICD procesado se detecta mediante transferencia Western con un anticuerpo específico del sitio de escisión. La inhibición de la producción de NICD se cuantifica mediante análisis densitométrico puntual utilizando FluorChem. En el caso de células que expresan APP, el medio acondicionado se recoge, se centrifuga a 10.000 xg durante 5 minutos para eliminar los restos celulares y se almacena a -20ºC antes de la determinación de los niveles de Aβ. Aβ40 y -42 producidos en ensayos basados ​​en células y membranas HEK293, así como Aβ40 en plasma y Aβ40 de corteza de ratones TgCRND8, se analizan sin pretratamiento usando un inmunoensayo basado en detección de electroquimioluminiscencia. El plasma Aβ42 se mide mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas. Se utiliza un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas disponible comercialmente para medir Aβ42 de la corteza de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
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Grupos de Producto : Proteasas > Inhibidor de gamma-secretasa