RO4929097 847925-91-1

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 469.4 RO4929097 es un inhibidor de la secretasa γ con IC50 de 4 nM, que inhibe el procesamiento celular de Aβ40 y Notch con EC50 de 14 nM y 5 nM, respectivamente. Fase 2. \ n \ n Actividad biológica RO4929097 disminuye la cantidad de péptidos Aβ secretados en el medio de cultivo en células HEK293 con CE50 de 14 nM. RO4929097 inhibe fuertemente el procesamiento de Notch con EC50 de 5 nM en el ensayo indicador basado en células Notch. La potencia de RO4929097 en ensayos celulares y libres de células está en el rango nanomolar bajo con una selectividad> 100 veces observada con respecto a otras 75 proteínas de varios tipos, incluidos receptores, canales iónicos y enzimas (panel CEREP). Después de 5 días de tratamiento, RO4929097 reduce la producción de ICN en las células A549 de NSCLC humano induciendo un fenotipo de células tumorales aplanadas y menos transformadas en cultivo de tejidos. RO4929097 bloquea el procesamiento de Notch en células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas humanas y disminuye la expresión del gen diana de transcripción de Notch Hes1. El tratamiento con RO4929097 revela una disminución de dos a tres veces en la expresión de genes diana Notch directos, Hes1, Hey1 y Heyl en SUM149 y una disminución de 3.5 a ocho veces en la expresión en células SUM190. RO4929097 inhibe modestamente el crecimiento de células SUM149 de una manera dependiente de la dosis. A una concentración de 1 μM de RO4929097, la inhibición del crecimiento es del 20% para las células SUM149 y del 10% para las células SUM190, en relación con los controles tratados con vehículo. RO4929097 disminuye la producción de citocinas inflamatorias por las células T. Además, con el tratamiento con RO4929097, hay un cambio a favor de las citocinas TH2 sobre las TH1. Además, la producción de IL-6 inducida por activación de células T aumentaría con RO4929097. Tras el tratamiento con RO4929097, las líneas celulares de melanoma seleccionadas revelan una regulación a la baja del efector HES1 corriente abajo de NOTCH. Se detecta una disminución en la cantidad de melanosferas formadas tras el tratamiento con RO4929097 en líneas celulares de melanoma primario. La inyección oral de 3 a 60 mg / kg de RO4929097 una vez al día o dos veces al día a ratones desnudos que llevan xenoinjertos de NSCLC A549 durante 7, 14 o 21 días de un programa de 21 días da como resultado una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con los animales tratados con vehículo. Los valores de inhibición del crecimiento tumoral oscilan entre el 66% y el 91%. Cuando los ratones se tratan con 60 mg / kg de RO4929097 dos veces al día con el programa 7 + / 14-, el tratamiento provoca inicialmente la regresión de los tumores A549 establecidos. Al final del ciclo de 21 días (día 47), la prevención del crecimiento tumoral sigue siendo del 91% en comparación con los ratones de control con vehículo. La inhibición del crecimiento tumoral permanece prolongada y sostenida hasta 34 días después del tratamiento (día 67). El día 67, estos ratones se vuelven a tratar con la misma dosis de RO4929097 durante un segundo ciclo (7 días) hasta el día 74. Es importante destacar que los efectos antitumorales se mantienen después de que se completa la dosificación. RO4929097 conduce a una expresión reducida de genes asociados con la angiogénesis en el modelo de xenoinjerto A549. Por el contrario, el xenoinjerto de H460a resistente a RO4929097 muestra pocos cambios en la expresión de estos genes, lo que subraya el mecanismo de acción anti-angiogénesis in vivo de RO4929097. Para los tumores que sobreexpresan IL6 e IL8, RO4929097 ya no afecta la angiogénesis o la infiltración de fibroblastos asociados a tumores.

Grupos de Producto : Proteasas > Inhibidor de gamma-secretasa