Avagacestat (BMS-708163) 1146699-66-2

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 520,88 Avagacestat (BMS-708163) es un inhibidor de la γ-secretasa potente, selectivo y biodisponible por vía oral de Aβ40 y Aβ42 con IC50 de 0,3 nM y 0,27 nM, lo que demuestra un 193 -dobla la selectividad frente a Notch. Fase 2. \ n \ n Actividad biológica BMS-708163 exhibe una selectividad más débil para la inhibición del procesamiento de Notch con un valor de IC50 de 193 veces. La administración oral de BMS-708163 reduce significativamente los niveles de Aβ40 durante períodos prolongados en el cerebro, el plasma y el líquido cefalorraquídeo en ratas y perros. BMS-708163 no tiene efectos limitantes de dosis en perros (3 mg / kg durante 6 meses), con una alta proporción de cerebro a plasma (2.4). \ n Inhibición de la formación de Aβ Se ensaya BMS-708163 para determinar la inhibición de Aβ40 o Aβ42 en células usando el clon 8.20 de H4 APP751 SWE, una línea celular de neuroglioma H4 que expresa de manera estable el mutante sueco de APP751. Las células se mantienen en fase logarítmica mediante pases dos veces por semana a una dilución 1:20. Para las determinaciones de IC50, se siembran 30 μL de células (1,5 x 104 células / pocillo) en medio DMEM que contiene 0,0125% de BSA directamente en placas de 384 pocillos que contienen 0,1 μL de BMS-708163 diluido en serie en DMSO. Después de la incubación durante 19 horas en CO2 al 5% a 37 ° C, las placas se centrifugan brevemente (103 rpm, 5 min). Se transfiere una alícuota de 10 µl de cada pocillo a una segunda placa de ensayo para las mediciones de Aβ40. Los cócteles de anticuerpos se preparan recientemente mediante dilución en Tris-HCl 40 mM (pH 7,4) con BSA al 0,2% y se añaden a las placas de ensayo. Para las mediciones de Aβ42, anticuerpos específicos para el neoepítopo Aβ42 (565, desarrollado en Bristol-Myers Squibb; conjugado con el reactivo de Wallac) y la secuencia N-terminal del péptido Aβ (26D6, desarrollado en SIBIA / Bristol-Myers Squibb; conjugado a APC ) se mezclan y se añaden 20 μl de la mezcla a cada pocillo de la placa de células incubadas produciendo una concentración final de 0,8 ng / pocillo 565 y 75 ng / pocillo 26D6. Para las mediciones de Aβ40, se mezclan anticuerpos específicos para el neoepítopo de Aβ40 (TSD, desarrollado en Bristol-Myers Squibb; conjugado con el reactivo de Wallac) y 26D6 como se describe anteriormente y se añaden 20 μL de la mezcla a las alícuotas de 10 μL que se han eliminado previamente de la placa de células produciendo una concentración final de 1,6 ng / pocillo de TSD y 17,5 ng / pocillo de 26D6. Las placas de ensayo que contienen anticuerpos se sellan con papel de aluminio y se incuban durante la noche a 4 ° C. La señal se determina usando un contador Viewlux y se determinan los valores de CI50.

Grupos de Producto : Proteasas > Inhibidor de gamma-secretasa