Quisinostat (JNJ-26481585) 875320-29-9

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 394.476 Quisinostat (JNJ-26481585) es un nuevo inhibidor de HDAC de segunda generación con la mayor potencia para HDAC1 con IC50 de 0.11 nM, modesto potente para HDAC 2, 4, 10 y 11; selectividad superior a 30 veces contra las HDAC 3, 5, 8 y 9 y la potencia más baja contra las HDAC 6 y 7. Fase 2. \ n \ n Actividad biológica JNJ-26481585 exhibe una actividad antiproliferativa de amplio espectro en líneas celulares de cáncer sólidas y hematológicas, como todas las líneas de células tumorales de pulmón, mama, colon, próstata, cerebro y ovario, con IC50 que varía entre 3,1-246 nM, que es más potente que vorinostat, R306465, panobinostat, CRA-24781 o mocetinostat en varias células cancerosas humanas líneas probadas. Un estudio reciente muestra que JNJ-26481585 promueve la muerte de las células de mieloma a concentraciones nanomolares bajas dando como resultado el agotamiento de Mcl-1 y la inducción de Hsp72. En un modelo de detección de tumores de ovario A2780 que responde a HDAC1, la dosificación de JNJ-26481585 en su dosis máxima tolerada (10 mg / kg ip y 40 mg / kg po) durante 3 días conduce a una fluorescencia regulada por HDAC1, que predice la inhibición del crecimiento tumoral. Además, JNJ-26481585 también muestra efectos inhibidores más potentes sobre el crecimiento de metástasis hepáticas colorrectales C170HM2 que el 5-fluorouracilo / leucovorina. \ n Ensayos de actividad de HDAC En todos los casos, las proteínas HDAC de longitud completa se expresan utilizando células Sf9 infectadas con baculovirus. Además, HDAC3 se coexpresa como un complejo con NCOR2 humano. Para evaluar la actividad de los complejos celulares que contienen HDAC1, los complejos de HDAC1 inmunoprecipitados se incuban con un fragmento marcado con acetilo [3H] del péptido histona H4 [biotina- (6-aminohexanoico) Gly-Ala- (acetil [3H]) Lys-Arg- His-Arg-Lys-Val-NH2] en un volumen total de 50 μL de tampón de ensayo enzimático (HEPES 25 mM (pH 7,4), sacarosa 1 M, BSA 0,1 mg / ml y Triton X-100 al 0,01% (v / v)). La incubación se realiza durante 45 minutos a 37 ° C (inmunoprecipitados) o 30 minutos a temperatura ambiente. Antes de la adición del sustrato, se añaden inhibidores de HDAC a concentraciones crecientes y se preincuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, la reacción se inactiva con 35 μl de tampón de parada (HCl 1 M y ácido acético 0,4 M). El ácido [3H] acético liberado se extrae con 800 μl de acetato de etilo y se cuantifica mediante recuento de centelleo. Se inmunoprecipitan cantidades iguales de HDAC1 como se indica mediante análisis de transferencia Western. Los resultados de la actividad de HDAC1 se presentan como media ± DE de tres experimentos independientes en un solo lisado. Método Todas las líneas celulares se obtienen de American Type Culture Collection y se cultivan según las instrucciones. El efecto de los inhibidores de HDAC sobre la proliferación celular se mide usando un MTT. La proliferación de líneas celulares de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) se evalúa mediante un ensayo basado en Alamar Blue. Para la proliferación de líneas celulares hematológicas, las células se incuban durante 72 horas y la actividad citotóxica se evalúa mediante un ensayo MTS. Los datos se presentan como IC50 o IC40 ± DE media de al menos tres experimentos independientes.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de HDAC