.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 503.64 XL888 es un inhibidor de HSP90 competitivo con ATP con IC50 de 24 nM. Fase 1. \ n Actividad biológica XL888 induce la degradación de HER2 en células NCI-N87 con IC50 de 56 nM. XL888 inhibe la proliferación de HER2 sobreexpresado NCI-N87, HER2 sobreexpresado BT-474, HER2 sobreexpresado MDA-MB-453, MET mutado MKN45, B-Raf mutado Colo-205, B-Raf mutado SK-MEL -28, EGFR mutado HN5, EGFR mutado NCI-H1975, PI3K mutado MCF7 y K-Ras mutado A549 con IC50 de 21,8, 0,1, 16,0, 45,5, 11,6, 0,3, 5,5, 0,7, 4,1 y 4,3 nM. XL888 conduce a disminuciones dependientes de la dosis en el crecimiento de líneas celulares de melanoma sin tratamiento previo con vemurafenib y resistentes a vemurafenib y líneas celulares de melanoma con resistencia intrínseca con IC50 de alrededor de 0,1 μM. Los efectos inhibidores del crecimiento de XL888 están asociados con la inducción de una detención del ciclo celular en la fase G1 (líneas celulares WM164, M229, M229R, M249, M249R, 1205Lu y WM39) o una detención del ciclo celular en la fase G2-M (WM164R , 1205LuR y líneas celulares RPMI 7951). XL888 (300 nmol) induce altos niveles (> 66%) de apoptosis y pérdida del potencial de membrana mitocondrial (TMRM) en estas líneas celulares. Los efectos citotóxicos de XL888 son duraderos y no se observan signos de formación de colonias en ninguna de las líneas celulares, incluso cultivadas hasta 4 semanas. El tratamiento con XL888 (300 nM, 48 horas) conduce a la degradación de IGF1R, PDGFRβ, ARAF, CRAF y ciclina D1 y a la inhibición de la señalización de AKT, ERK y S6 en todas las líneas celulares con resistencia adquirida al inhibidor de BRAF. tratamiento de líneas celulares que son vírgenes, intrínsecamente resistentes y con resistencia adquirida a vemurafenib. El tratamiento con XL888 (300 nM) conduce a aumentos sólidos dependientes del tiempo en la expresión de la isoforma 1 de HSP70. El tratamiento con XL888 (48 horas, 300 nM) aumenta la expresión de BIM-EL, BIM-L y BIM-S en la Las líneas celulares M229R, 1205LuR, RPMI7951 y WM39 inducen la expresión de BIM-L y BIM-S en la línea celular WM164R y BIM-EL en la línea celular M249R. XL888 (100 mg / kg) induce significativamente la regresión o inhibición del crecimiento (50%) de xenoinjertos M229R y 1205LuR establecidos en ratones SCID. 15 días de tratamiento con XL888 muestran un fuerte aumento (8,6 veces) en la expresión de HSP70 intratumoral en comparación con los controles. Se observa que el tratamiento con XL888 es proapoptótico in vivo y conduce a un aumento de la tinción de TUNEL en xenoinjertos de M229R asociado con un aumento de la expresión de BIM y una disminución de la expresión de Mcl-1. Protocolo (solo como referencia) Ensayo celular: [2]
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Cell lines
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1205Lu melanoma cells lines
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Concentrations
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~10 μM
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Incubation Time
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3 days
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Method
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Cells are plated at a density of 2?05 per mL and left to grow overnight before being treated with increasing concentrations of XL888. After incubation with XL888 for 3 days, Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide (MTT) assays are performed.
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Estudio con animales: [2]
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Animal Models
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Melanoma carcinoma xenografts 1205Lu
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Formulation
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10 mM HCl
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Dosages
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100 mg/kg
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Administration
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3 times per week by oral gavage
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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503.64
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Formula
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C29H37N5O3
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CAS No.
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1149705-71-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(198.55 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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1,4-Benzenedicarboxamide, N1-[(3-endo)-8-[5-(cyclopropylcarbonyl)-2-pyridinyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2-methyl-5-[[(1R)-1-methylpropyl]amino]-
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Señalización citoesquelética > Inhibidor de HSP
