.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 464.48 SNX-2112 (PF-04928473) se une selectivamente al bolsillo de ATP de HSP90α y HSP90β con Ka de 30 nM y 30 nM, uniformemente más potente que 17-AAG . \ n El tratamiento de la actividad biológica de las células BT-474 con 1 μM de SNX-2112 da como resultado una regulación a la baja de la expresión de HER2 dentro de las 3 a 6 horas posteriores a la exposición al fármaco con una pérdida casi completa de la expresión de HER2 a las 10 horas. El tratamiento con SNX-2112 también da como resultado una disminución de la expresión total de Akt. SNX-2112 inhibe la proliferación celular con valores de IC50 que oscilan entre 10 y 50 nM, en células cancerosas BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 y H1650. Y estos efectos antiproliferativos están asociados con hipofosforilación de Rb, detención de G1 y niveles modestos de apotosis. SNX-2112 se une competitivamente al sitio de unión de trifosfato de adenosina N-terminal de Hsp90. SNX-2112 induce la apoptosis a través de la escisión de la polimerasa caspasa-8, -9, -3 y poli (ADPribose). SNX-2112 inhibe la activación de la quinasa relacionada con señales extracelulares (ERK) y Akt inducida por citocinas y también supera las ventajas de crecimiento conferidas por la interleucina-6, el factor de crecimiento similar a la insulina-1 y las células del estroma de la médula ósea. SNX-2112 inhibe la formación de tubos por las células endoteliales de la vena umbilical humana mediante la abrogación de la vía eNOS / Akt e inhibe notablemente la formación de osteoclastos mediante la regulación a la baja de ERK / c-fos y PU.1. Las líneas celulares (ocho líneas celulares de osteosarcoma, neuroblastoma, hepatoblastoma e linfoma) estudiadas demuestran sensibilidad a SNX-2112 con valores de CI50 que oscilan entre 10 y 100 nM. Una dosis más alta (70 nM) exhibe una inhibición más prolongada y una mayor acumulación de sub-G1. Los niveles observados de Akt1 y C-Raf se reducen notablemente con el tiempo junto con un aumento en la escisión de PARP. Una investigación reciente indica que NX-2112 induce la autofagia de una manera dependiente del tiempo y de la dosis a través de la inhibición de Akt / mTOR / p70S6K. SNX-2112 induce una importante apoptosis y utofagia en células A-375 de melanoma humano y puede ser un agente de terapia dirigida eficaz. SNX-2112, administrado por su profármaco SNX-5422, inhibe el crecimiento de células MM y prolonga la supervivencia en un modelo murino de xenoinjerto y el bloqueo de Hsp90 por SNX-2112 no solo inhibe el crecimiento de células MM sino que también actúa en el microambiente de la médula ósea para bloquear la angiogénesis y osteoclastogénesis. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
|
ATP Displacement Assay
|
For the protein affinity-displacement assay, a purine-based affinity resin is generated by incubating ATP-linked Sepharose with Jurkat cell lysate (flash frozen and homogenized in saline) at 4 °C. This is then incubated with SNX-2112 for 90 minutes. Proteins eluted by drug are then resolved by SDS-PAGE, visualized with silver staining, and excised from the gel for MS-based identification. Briefly, after destaining and trypsin digestion, peptides are extracted with μC18 ZipTips and then eluted and spotted directly to a conventional stainless steel matrix-assisted laser desorption/ionization target with a saturated solution of α-cyano-4- hydroxycinnamic acid in 50% acetonitrile, 0.15% formic acid. Mass spectra are then acquired using a MALDI-TOF/TOF 4700 Proteomics Analyzer. MS spectra are acquired (1,000 shots per spectrum), and the three peaks from each with the greatest signal-to-noise ratio are automatically submitted for tandem MS analysis (3000 shots per spectrum). The collision energy is 1keV. Air is used as the collision gas. Protein identification is done from the MS and tandem MS data using GPS Explorer software with the integrated Mascot database search engine.
|
Ensayo celular: [1]
|
Cell lines
|
BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 and H1650 cancer cells
|
|
Concentrations
|
0-500 nM
|
|
Incubation Time
|
24 hours
|
|
Method
|
Cell viability is determined by seeding 2-5 × 103 cells per well in 96- well plates and treating with SNX-2112 24 hours after plating in complete medium (200 μL). Each drug concentration is tested in eight wells. Cells are assayed using the Alamar blue viability test after a 96-h incubation. Flow cytometry is done using nuclei stained with ethidium bromide and isolated via the Nusse protocol
|
Estudio con animales: [2]
|
Animal Models
|
5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).
|
|
Formulation
|
SNX-5422 is dissolved in 1% carboxy methylcellulose/0.5% Tween 80 at 10 mg/mL and stored at 4 °C for in vivo stud
|
|
Dosages
|
20 or 40 mg/kg
|
|
Administration
|
SNX-5422 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.
|
|
Solubility
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Información química
|
Molecular Weight (MW)
|
464.48
|
|
Formula
|
C23H27F3N4O3
|
|
CAS No.
|
908112-43-6
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
93 mg/mL
(200.22 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
1 mg/mL
(2.15 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)benzamide
|
Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Señalización citoesquelética > Inhibidor de HSP
