.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 379.39 NVP-HSP990 (HSP990) es un inhibidor de HSP90 novedoso, potente y selectivo para HSP90α / β con IC50 de 0.6 nM / 0.8 nM. \ n Actividad biológica NVP- HSP990 se basa en un armazón de 2-amino-4-metil-7,8-dihidropirido [4,3-d] pirimidin-5 (6H) -ona, que es estructuralmente distinto de otros inhibidores de HSP90 conocidos. NVP-HSP990 se une al dominio de unión a ATP N-terminal de HSP90. NVP-HSP990 exhibe valores de CI50 nanomolares de un solo dígito en tres de las isoformas de HSP90 (HSP90α, HSP90β y GRP94) y un valor de CI50 de 320 nM en el cuarto (TRAP-1), con selectividad contra enzimas, receptores y quinasas no relacionados. NVP-HSP990 disocia el complejo HSP90-p23, la proteína cliente agotada c-Met y la Hsp70 inducida en células tumorales gástricas GTL-16 amplificadas con c-Met. NVP-HSP990 inhibe de forma potente el crecimiento de líneas celulares humanas y muestras primarias de pacientes de una variedad de tipos de tumores. NVP-HSP990 muestra efectos dependientes de la dosis y el tiempo en las proteínas cliente HSP90. NVP-HSP990 inhibe la proliferación de células iniciadoras de tumor de glioma (GIC) en todas las líneas GIC, con valores de IC50 que oscilan aproximadamente entre 10 y 500 nM. Olig2 es un marcador funcional asociado con la proliferación celular y la respuesta a NVP-HSP990, ya que NVP-HSP990 atenuó la proliferación celular en líneas de GIC altas en Olig2. Además, NVP-HSP990 interrumpió el mecanismo de control del ciclo celular al disminuir CDK2 y CDK4 y elevar las moléculas relacionadas con la apoptosis. NVP-HSP990 exhibe propiedades farmacéuticas y farmacológicas similares a las de los fármacos con una alta biodisponibilidad oral. En el modelo de xenoinjerto GTL-16, una única administración oral de 15 mg / kg de NVP-HSP990 indujo una regulación negativa sostenida de c-Met y una regulación positiva de Hsp70. En estudios de dosificación repetida, el tratamiento con NVP-HSP990 dio como resultado la inhibición del crecimiento tumoral de GTL-16 y otros modelos de xenoinjerto tumoral humano impulsados por proteínas cliente HSP90 oncogénicas bien definidas. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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HSP90 binding, ATPase, and selectivity profiling assays
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The potency of HSP90 inhibitors for HSP90α, HSP90β, and Grp94 is determined by AlphaScreen competition binding assays, and activity against TRAP-1 is assessed by an ATPase assay.
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Ensayo celular: [2]
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Cell lines
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GICs
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Concentrations
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~1 μM
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Incubation Time
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7 days
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Method
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Dissociated GICs are plated at 10 cells/μL in 6-well plates and incubated with various concentrations of NVP-HSP990 for 7 days. Formed tumorspheres are dissociated into single cells and counted with hemocytometer using 0.2% Trypan blue exclusion.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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GTL-16, NCI-H1975, BT474, and MV4;11 tumor xenografted nude and SCID mice models
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Formulation
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100% polyethylene glycol (PEG400)
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Dosages
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15 mg/kg
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Administration
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Oral
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
|
10
|
3
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1.8
|
0.4
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0.15
|
0.08
|
0.02
|
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Body Surface Area (m2)
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0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
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Km factor
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20
|
20
|
12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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379.39
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Formula
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C20H18FN5O2
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CAS No.
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934343-74-5
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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75 mg/mL
(197.68 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(7R)-2-amino-7-[4-fluoro-2-(6-methoxy-2-pyridinyl)phenyl]-7,8-dihydro-4-methyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Señalización citoesquelética > Inhibidor de HSP
