Ganetespib (STA-9090) 888216-25-9

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 364.4 Ganetespib (STA-9090) es un inhibidor de HSP90 con IC50 de 4 nM en las células OSA 8, induce la apoptosis de las células OSA mientras que los osteoblastos normales no se ven afectados; metabolito activo de STA-1474. Fase 3. \ n Actividad biológica Las concentraciones inhibidoras del 50% (IC50) para Ganetespib contra líneas de mastocitos malignos son 10-50 veces más bajas que las de 17-AAG, lo que indica que la clase de triazolona de inhibidores de HSP90 probablemente exhibe una mayor potencia que los inhibidores basados ​​en geldanamicina . Ganetespib inhibe las líneas celulares MG63 con una CI50 de 43 nM. Ganetespib se une al dominio de unión a ATP en el extremo N-terminal de Hsp90 y actúa como un potente inhibidor de Hsp90 al provocar la degradación de múltiples proteínas cliente oncogénicas de Hsp90, incluidas HER2 / neu, EGFR mutado, Akt, c-Kit, IGF-1R, PDGFRα , Jak1, Jak2, STAT3, STAT5, HIF-1α, CDC2 y c-Met, así como el tumor de Wilms 1. Ganetespib, en concentraciones nanomolares bajas, detiene de manera potente la proliferación celular e induce la apoptosis en una amplia variedad de líneas celulares de cáncer humano, incluyendo muchas líneas celulares resistentes a inhibidores de tirosina quinasa y tanespimicina. Ganetespib exhibe una potente citotoxicidad en una variedad de líneas celulares tumorales sólidas y hematológicas, incluidas aquellas que expresan quinasas mutadas que confieren resistencia a inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña. El tratamiento con ganetespib provocó rápidamente la degradación de las proteínas cliente Hsp90 conocidas, exhibe una potencia superior al inhibidor de ansamicina 17-AAG y muestra una actividad sostenida incluso con tiempos de exposición cortos. En otro estudio, Ganetespib induce la apoptosis de líneas de mastocitos caninos malignos. Ganetespib es activo a concentraciones significativamente más bajas para los mastocitos malignos caninos C2 y BR con IC50 de 19 y 4 nM, respectivamente, mientras que 17-AAG inhibe los mastocitos malignos caninos C2 y BR con IC50 de 958 y 44 nM, respectivamente. [4] Tanto la expresión de WT como del kit mutante están reguladas negativamente por Ganetespib 100 nM después de 24 horas en todas las líneas tratadas, incluidas las células C2 y BMCMC. Sin embargo, no se observan efectos sobre la expresión de PI3K o HSP90 después del tratamiento con Ganetespib. La administración de Ganetespib conduce a una reducción significativa del tumor en varios modelos de xenoinjerto tumoral en ratones y parece ser menos tóxico. Además, Ganetespib demostró una mejor penetración del tumor en comparación con la tanespimicina. Ganetespib inhibe el crecimiento tumoral in vivo en modelos de xenoinjerto de mastocitos malignos y AOS. Ganetespib inhibe significativamente el crecimiento tumoral cuando se dosifica con dos ciclos repetidos de 25 mg / kg / día durante 3 días, con un valor de% T / C de 18. Ganetespib es bien tolerado, y los grupos de vehículo y Ganetespib tienen cambios de peso corporal promedio en relación con el inicio del estudio de + 0,3% y -8,1% el día 17, respectivamente. Protocolo (solo como referencia) Ensayo celular: [1]

Cell lines	OSA cells
Concentrations	0.001-1μM
Incubation Time	5 days
Method	A total of 1.5 × 103 OSA cells are seeded in 96-well plates in 10% serum-containing complete medium and incubated overnight to determine the 50% inhibitory concentrations. Plates are, harvested at day 5 following 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5 and 1 μM Ganetespib, treatment and analyzed. Fluorescence measurements are made using a plate reader with excitation at 485 nm and emission detection at 530 nm. Relative cell number is calculated as a percentage of the control wells: absorbance of sample/absorbance of DMSO treated cells × 100.

Estudio con animales: [4]

Animal Models	Female severe combined immune-deficient (SCID) mice
Formulation	In DMSO and diluted 1:10 with 20% Cremophor RH 40
Dosages	25 mg/kg/day for 3 days
Administration	Tail vein injection
Solubility	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Conversión de diferentes modelos de animales basados ​​en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Información química

Molecular Weight (MW)	364.4
Formula	C20H20N4O3
CAS No.	888216-25-9

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	40 mg/mL (109.76 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	9 mg/mL (24.69 mM)
	In vivo	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one

Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular

Grupos de Producto : Señalización citoesquelética > Inhibidor de HSP