.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 500.63 LCL161, un mimético de SMAC, se une e inhibe potentemente múltiples IAP (es decir, XIAP, c-IAP). Fase 2. \ n Actividad biológica LCL161 se une a inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP) con alta afinidad e inicia la destrucción de cIAP1 y cIAP2, que además induce la apoptosis a través de la activación de caspasa. LCL161 inhibe modestamente el crecimiento de células que expresan FLT3-ITD cuando se administra solo, con un IC50 que varía de ~ 0,5 μM (células Ba / F3-FLT3-ITD) a ~ 4 μM (células MOLM13-luc +). Se observa que la potencia de LCL161 contra el mutante D835Y es considerablemente mayor, con una CI50 de ~ 50 nM cuando se prueba contra células Ba / F3-D835Y. El tratamiento de células MOLM13-luc + con una combinación de LCL161 y PKC412 conduce a una destrucción de células significativamente mayor que cualquier agente solo, con índices de combinación de Calcusyn que sugieren sinergia. PKC412 y LCL161 inducen la apoptosis de las células MOLM13-luc +. La combinación de PKC412 y LCL161 conduce a una mayor inducción de apoptosis que cualquier agente solo. LCL161 es capaz de anular el rescate mediado por estroma de células que expresan FLT3 mutantes a través de una combinación positiva con PKC412. LCL161 inhibe el crecimiento de células Ba / F3.p210 con una CI50 de ~ 100 nM. Se observa que la combinación de LCL161 y el inhibidor de ABL, imatinib, es sinérgica contra las células que expresan BCR-ABL. LCL161 también ha demostrado actividad contra células resistentes a fármacos que expresan mutaciones puntuales en las proteínas diana. LCL161 a 1000 nM es capaz de matar en su mayor parte o completamente líneas celulares derivadas de Ba / F3 que confieren resistencia a PKC412, que expresan FLT3-ITD que albergan mutaciones puntuales en el bolsillo de unión a ATP de FLT3. LCL161 también muestra actividad a concentraciones que varían de 100 a 1000 nM contra células Ba / F3 que expresan diversas mutaciones puntuales de BCR-ABL resistentes a imatinib y nilotinib. LCL161 se evalúa frente a las 23 líneas celulares en el panel in vitro del Programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP) utilizando 96 horas. LCL161 logra una inhibición del crecimiento del 50% contra solo 3 de las 23 líneas celulares PPTP probadas a una concentración de 10 μM. Las tres líneas celulares incluyen dos líneas celulares de LLA de células T (COG-LL-317 y CCRF-CEM) y una línea celular de linfoma anaplásico de células grandes (Karpas-299), con CCRF-CEM y Karpas-299 mostrando la IC50 relativa más baja. valores (0,25 y 1,6 μM, respectivamente). [2] LCL161 muestra propiedades inmunomoduladoras en subconjuntos inmunes humanos. Los linfocitos T tratados con LCL161 demuestran una secreción de citocinas significativamente mejorada tras la activación, con poco efecto sobre la supervivencia o proliferación de las células T CD4 y CD8. El tratamiento con LCL161 de células mononucleares de sangre periférica mejora significativamente el cebado de células T vírgenes con péptidos sintéticos in vitro. Las células dendríticas mieloides experimentan una maduración fenotípica con LCL161 y demuestran una capacidad reducida para presentar de forma cruzada una vacuna basada en antígenos tumorales. Estos efectos están potencialmente mediados a través de una activación observada de las vías de NF-κB canónicas y no canónicas, después de LCL161 con una regulación al alza resultante de moléculas antiapoptóticas. LCL161 mejora significativamente la capacidad de PKC412 para inhibir el crecimiento de células Ba / F3-FLT3-ITD-luc + in vivo. También se muestra que LCL161 se combina positivamente con los agentes quimioterapéuticos estándar, Ara-c y doxorrubicina, contra las células que expresan FLT3-ITD y contra las células que expresan D835Y. Existe un efecto aditivo que se logra mediante la combinación de Nilotinib y LCL161 en la supresión del crecimiento de la leucemia. LCL161 (100 mg / kg) mejora los efectos in vivo de dosis altas-moderadas de nilotinib (100 mg / kg) sobre la carga de leucemia en ratones. CL161 se prueba frente a los paneles in vivo del Programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP) (30 o 75 mg / kg [tumores sólidos] o 100 mg / kg [ALL]) administrados por vía oral dos veces a la semana. LCL161 induce diferencias significativas en la distribución de la SSC en aproximadamente un tercio de los xenoinjertos de tumores sólidos (osteosarcoma y glioblastoma), pero no en TODOS los xenoinjertos. No se observan respuestas tumorales objetivas. El LCL161 in vivo demuestra una actividad de agente único limitada frente a los modelos preclínicos pediátricos estudiados. Protocolo (solo como referencia) Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317
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Concentrations
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~10 μM
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Incubation Time
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96 hours
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Method
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In vitro testing is performed using DIMSCAN
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
|
0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
|
0.24
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0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
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Km factor
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20
|
20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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500.63
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Formula
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C26H33FN4O3S
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CAS No.
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1005342-46-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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N/A
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(199.74 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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20 mg/mL
heating
(39.94 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-[(1S)-1-cyclohexyl-2-[(2S)-2-[4-(4-fluorobenzoyl)-2-thiazolyl]-1-pyrrolidinyl]-2-oxoethyl]-2-(methylamino)-(2S)-propanamide
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Apoptosis > Inhibidor de IAP
