BMS-754807 1001350-96-4

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 461.49 BMS-754807 es un inhibidor potente y reversible de IGF-1R / InsR con IC50 de 1.8 nM / 1.7 nM, menos potente que Met, Aurora A / B, TrkA / B y Ron, y muestra poca actividad para Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC, etc. Fase 2. \ n Actividad biológica BMS-754807 inhibe eficazmente el crecimiento de una amplia gama de líneas de células tumorales humanas de diferentes orígenes histológicos, incluyendo mesenquimatosos (Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y liposarcoma), epiteliales (mama, pulmón, páncreas, colon y gástrico) y hematopoyéticos (mieloma múltiple y leucemia), los valores de IC50 oscilan entre 5 nM y 365 nM para las células más sensibles líneas. BMS-754807 inhibe la proliferación de células IGF-1R-Sal y células RH41 con IC50 de 7 nM y 5 nM. BMS-754807 inhibe la fosforilación de IGF-1R en células IGF-1R-Sal, Rh41 y Geo con IC50 de 13 nM, 6 nM y 21 nM. BMS-754807 inhibe la fosforilación de Akt en células IGF-1R-Sal, Rh41 y Geo con IC50 de 22 nM, 13 nM y 16 nM. BMS-754807 induce una mayor apoptosis en las células Rh41 a las 24 horas, como lo indica un pico sub-G1 aumentado (23,1%), en comparación con el control (2,4%). BMS-754807 inhibe la fosforilación de IGF-1R (IC50 = 13 nM) y los objetivos posteriores Akt (IC50 = 22 nM) y MAPK (IC50 = 13 nM) en la línea celular IGF-Sal con IC50 consistente con el IC50 antiproliferativo (7 nM) en esta línea celular. La estructura cristalina de BMS-754807 cocristalizada con el dominio quinasa de IGF-1R muestra que la tríada de enlace de hidrógeno donante / aceptor / donante con Met1052 y Glu1050 dentro de la región bisagra de la quinasa. BMS-754807 muestra un valor de EC50 medio de 0,62 μM frente a 23 líneas celulares en el programa de pruebas preclínicas pediátricas (PPTP). BMS-754807 (12,5 mg / kg, por vía oral) inhibe la fosforilación de IGF-1R en el tumor y el suero en ratones desnudos portadores de tumores IGF-1R-Sal. BMS-754807 inhibe el crecimiento tumoral en un grupo seleccionado de modelos de tumores de xenoinjerto epiteliales (IGF-1R-Sal, GEO y Colo205), hematopoyéticos (JJN3) y mesenquimatosos (RD1 y Rh41) con TGI que van del 53% al 115%. BMS-754807 (6,25 mg / kg) logra la inhibición completa del crecimiento tumoral en el modelo de ratón de tumor IGF-Sal derivado de transgénicos con inhibición correlacionada de pIGF-1R y pAKT. La unión a proteínas para BMS-754807 varía desde 98,5% en plasma de ratón hasta 95,9% en plasma humano. BMS-754807 da como resultado un aclaramiento de 113 (ml / min) / kg, 20 (ml / min) / kg, 3,5 (ml / min) / kg y 41 (ml / min) / kg. BMS-754807 (25 mg / kg) inhibe significativamente el tumor en el modelo de ratones xenoinjertos KT-5 (Wilms), KT-14 (rabdoide), Rh28 (rabdomiosarcoma) y OS-1. \ n Ensayos de inhibición de quinasa El cribado principal para BMS-754807 es un ensayo de quinasa in vitro que utiliza una enzima receptora de IGF-1 humana recombinante en ensayos bioquímicos que utilizan el péptido sintético KKSRGDYMTMQIG como sustrato fosfoacceptor. El perfil de selectividad se evalúa frente a múltiples enzimas recombinantes que se generan en BMS o se compran externamente. Los ensayos enzimáticos se realizan en placas Ubottom de 384 pocillos usando un volumen de reacción de 30 µl en tampón de ensayo (Hepes 100 mM pH 7,4, MgCl2 10 mM, Brij35 al 0,015% y DTT 4 mM). Las reacciones de 60 minutos se inician combinando ATP (concentración equivalente a Km ATP), sustrato peptídico marcado con fluoresceína 1,5 µM, enzima y BMS-754807. Las reacciones se terminan con EDTA. Las mezclas de reacción se analizan en el Caliper LabChip 3000 mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calculan por comparación con las reacciones de control sin enzima para una inhibición del 100% y las reacciones de solo vehículo para una inhibición del 0%. Los compuestos se disuelven en dimetilsulfóxido (DMSO, solución madre 10 mM) y se evalúan a once concentraciones. Los valores de CI50 se obtienen mediante análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta a la dosis. \ n Método Las células se cultivan a su densidad óptima en RPMI + GlutaMax suplementado con suero bovino fetal (FBS) inactivado por calor al 10%, Hepes 10 mM, penicilina y estreptomicina. La proliferación celular se evalúa mediante la incorporación de 3H-timidina en el ADN después de la exposición de las células a BMS-754807 durante 72 horas. Los resultados se expresan como IC50, que es la concentración de fármaco requerida para inhibir la proliferación celular en un 50% en comparación con las células de control no tratadas.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de IGF-1R