WHI-P154 211555-04-3

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 376.2 WHI-P154 es un potente inhibidor de JAK3 con IC50 de 1.8 μM, sin actividad contra JAK1 o JAK2, también inhibe EGFR, Src, Abl, VEGFR y MAPK, previene Stat3, pero no fosforilación de Stat5. \ N Actividad biológica WHI-P154 se describe por primera vez como un inhibidor de JAK3 que no muestra actividad en JAK1 o JAK2. WHI-P154 inhibe la activación de STAT1, la expresión de iNOS y la producción de NO en macrófagos in vitro. Pero está demostrado que WHI-P154 también inhibe otras quinasas comunes como EGFR, Src, Abl, VEGFR, MAPK y PI3-K e induce la apoptosis en líneas celulares de glioblastoma humano. WHI-P154 inhibe la adhesión y migración de células de glioblastoma en el contexto de ECM. WHI-P154 exhibe una citotoxicidad significativa contra las líneas celulares de glioblastoma humano U373 y U87, lo que provoca la muerte celular apoptótica a concentraciones micromolares. La actividad antiglioblastoma in vitro de WHI-P154 se amplifica> 200 veces y se vuelve selectiva por conjugación con el factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (EGF). El tratamiento in vitro con EGF-P154 da como resultado la muerte de células de glioblastoma a concentraciones nanomolares con una CI50 de 813 nM, mientras que no se observa citotoxicidad contra células de leucemia EGF-R-negativas, incluso a concentraciones tan altas como 100 mM. La administración in vivo de EGF-P154 da como resultado un retraso en la progresión del tumor y una mejor supervivencia libre de tumores en un modelo de xenoinjerto de glioblastoma de ratón inmunodeficiente combinado grave. Mientras que ninguno de los ratones de control permanece vivo sin tumor más allá de los 33 días (mediana de supervivencia libre de tumor, 19 días) y todos los ratones de control tienen tumores que progresan rápidamente para alcanzar un tamaño promedio de> 500 mm3 a los 58 días, el 40% de los ratones tratados durante 10 días consecutivos con 1 mg / kg / día de EGF-P154 permanecen vivos y libres de tumores detectables durante más de 58 días con una mediana de supervivencia libre de tumores de 40 días. Los tumores que se desarrollan en el 60% restante de los ratones nunca alcanzan un tamaño> 50 mm3. Ensayos de quinasa WHI-P154 se prueba en ensayos de quinasa. El panel de quinasas se selecciona para cubrir ampliamente el kinoma, proporcionando una buena aproximación de especificidad. Para todas las quinasas, se usan proteínas de fusión recombinantes de rata (IKKβ) o humanas (todas las demás), de longitud completa o de dominio de quinasa-GST. WHI-P154 está inactivo (concentración que inhibe la respuesta en un 50% [IC50]> 30 μM) para las siguientes quinasas: AKT, AuroraA, cdk2, cdk6, CHK1, FGFR1, GSK3b, IKKb, IKKi, INSR, MAPK1, MAPKAP-K2 , MASCARA, MET, PAK4, PDK1, PKCb, ROCK1, TaoK3, TrkA. Método Las células se siembran en una placa de 96 pocillos a una densidad de 2,5 x 104 células / pocillo y se incuban durante 36 ha 37ºC antes de la exposición al fármaco. El día del tratamiento, el medio de cultivo se aspira cuidadosamente de los pocillos y se reemplaza con medio fresco que contiene los compuestos de quinazolina WHI-P154 en concentraciones que varían de 0,1 µM a 250 µM. Se utilizan pocillos por triplicado para cada tratamiento. Las células se incuban con el compuesto durante 24 horas a 36 horas a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO2 al 5%. A cada pocillo, se le añaden 10 μL de MTT (concentración final, 0,5 mg / mL) y la placa se incuba a 37 ° C durante 4 h. Luego se solubilizó durante la noche a 37 ° C en una solución que contenía SDS al 10% en HCL 0,01 M. La absorbancia de cada pocillo se mide en un lector de microplacas a 570 nm.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de JAK