Fedratinib (SAR302503, TG101348) 936091-26-8

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 524.68 TG-101348 (SAR302503) es un inhibidor selectivo de JAK2 con IC50 de 3 nM, 35 y 334 veces más selectivo para JAK2 en comparación con JAK1 y JAK3. Fase 2. \ n Actividad biológica TG-101348 también inhibe significativamente JAK2 V617F, Flt3 y Ret con IC50 de 3 nM, 15 nM y 48 nM, respectivamente. TG101348 tiene un IC50 ~ 300 veces más alto para el JAK3 estrechamente relacionado y es un inhibidor menos potente de los miembros de la familia JAK1 y TYK2. TG101348 inhibe la proliferación de una línea celular de leucemia eritroblástica humana (HEL) que alberga la mutación JAK2V617F, así como una línea celular murina pro-B que expresa JAK2V617F humano (Ba / F3 JAK2V617F), con IC50 de 305 nM y 270 nM, respectivamente. TG-101348 también inhibe la proliferación de las células Ba / F3 parentales a un nivel comparable, con una CI50 de ~ 420 nM. El tratamiento con TG101348 reduce la fosforilación de STAT5 a concentraciones que son paralelas a las concentraciones requeridas para inhibir la proliferación celular. TG101348 induce apoptosis en células HEL y Ba / F3 JAK2V617F de una manera dependiente de la dosis. TG101348 no muestra actividad proapoptótica en fibroblastos dérmicos humanos normales de control a concentraciones de hasta 10 µM, y la CI50 antiproliferativa contra fibroblastos es> 5 µM. El tratamiento con TG101348 disminuye la expresión de GATA-1, que se asocia con el sesgo eritroide de la diferenciación del progenitor JAK2V617F + e inhibe la fosforilación de STAT5 y GATA S310. TG101348 inhibe la proliferación de células HMC-1.1 (KITV560G), con una potencia algo menor que las células HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G), con IC50 de 740 nM y 407 nM, respectivamente. TG101348 tiene potencial para el tratamiento eficaz de enfermedades mieloproliferativas (MPD) asociadas a JAK2V617F. En los animales tratados, hay una reducción estadísticamente significativa en el recuento de hematocrito y leucocitos, una reducción / eliminación dependiente de la dosis de la hematopoyesis extramedular y, al menos en algunos casos, evidencia de atenuación de la mielofibrosis, correlacionada con criterios de valoración sustitutos, incluida la reducción / eliminación. de la carga de enfermedad JAK2V617F, supresión de la formación de colonias eritroides endógenas e inhibición in vivo de la transducción de señales JAK-STAT. No hay toxicidad aparente ni efecto sobre el número de células T. La administración oral de TG101348 (120 mg / kg) inhibe significativamente la diferenciación de eritroides progenitores de PV in vivo. \ n Ensayos de actividad de quinasa sin células Los valores de IC50 para TG101348 se determinan comercialmente utilizando el servicio de perfil de quinasa InVitrogen para un cribado de quinasas 223 que incluía JAK2 y JAK2V617F o Carna Biosciences para el cribado de todos los miembros de la familia de quinasas Janus, incluidos JAK1 y Tyk2. La concentración de ATP se establece en aproximadamente el valor de Km para cada quinasa. Método Aproximadamente 2 x 103 células se cultivan en placas en pocillos de placas de microvaloración en 100 µl de medio de crecimiento RPMI-1640 con las concentraciones indicadas de inhibidor. Después de 72 horas de incubación con TG101348, se añaden 50 μL de colorante XTT a cada pocillo y se incuban durante 4 horas en una incubadora de CO2. El producto de formazán coloreado se mide mediante espectrofotometría a 450 nm con corrección a 650 nm. La concentración en la que se observa el 50% del efecto (es decir, la inhibición de la proliferación) (IC50) se determina usando el software GraphPad Prism 4.0. Todos los experimentos se realizan por triplicado y los resultados se normalizan al crecimiento de células no tratadas. La inducción de la apoptosis de las células EpoBa / F3 JAK2V617F, Ba / F3p210, HEL y K562 se determina mediante la fragmentación del ADN con DMSO y concentraciones crecientes de TG101348.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de JAK