Pacritinib (SB1518) 937272-79-2

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 472.58 Pacritinib (SB1518) es un inhibidor potente y selectivo de Janus Kinase 2 (JAK2) y Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) con IC50 de 23 y 22 nM, respectivamente. Fase 3. \ n Actividad biológica Pacritinib es un potente inhibidor de los mutantes JAK2 de tipo salvaje y JAK2V617F (IC50 = 19 nM) que está presente en altas frecuencias entre los pacientes con MPD. En relación con JAK2, pacritinib es dos veces menos potente contra TYK2 (CI50 = 50 nM), 23 veces menos potente contra JAK3 (CI50 = 520 nM) y 56 veces menos potente contra JAK1 (CI50 = 1280 nM). Pacritinib penetra eficazmente en las células para modular las vías de señalización aguas abajo de JAK2, ya sea activado por agonista o activado por mutaciones. Pacritinib induce apoptosis, detención del ciclo celular y efectos antiproliferativos en células dependientes de JAK2WT y JAK2V617F. Pacritinib inhibe la proliferación celular de Karpas 1106P y Ba / F3-JAK2V617F con IC50 de 348 y 160 nM, respectivamente. Pacritinib inhibe el crecimiento de colonias endógenas derivadas de progenitores eritroides y mieloides con IC50 de 63 y 53 nM, respectivamente. SB1518 también inhibe FLT3 y su mutante FLT3-D835Y (IC50 = 6 nM). Pacritinib inhibe la fosforilación de FLT3 y la señalización descendente de STAT, MAPK y PI3K en la duplicación en tándem interno (ITD) de FLT3, las células FLT3-wt y las células blásticas primarias de AML. El tratamiento con pacritinib conduce a una disminución dependiente de la dosis de pFLT3, pSTAT5, pERK1 / 2 y pAkt en FLT3-ITD que albergan células MV4-11 con IC50 de 80, 40, 33 y 29 nM, respectivamente. El tratamiento de las células blásticas de AML primarias con pacritinib durante 3 h conduce a una disminución dependiente de la dosis de pFLT3, pSTAT3 y pSTAT5 con una CI50 por debajo de 0,5 μM. Pacritinib induce apoptosis, detención del ciclo celular y efectos antiproliferativos en células FLT3-mutantes y FLT3-wt. El pacritinib inhibe la proliferación celular de las células MV4-11 que albergan FLT3-ITD y los blastos primarios de AML con IC50 de 47 nM y 0,19-1,3 μM, respectivamente. Pacritinib administrado a 150 mg / kg poqd al modelo de xenoinjerto dependiente de JAK2V617F, mejora significativamente los síntomas de esplenomegalia y hepatomegalia, con 60% de normalización del peso del bazo y 92% de normalización del peso del hígado y es bien tolerado sin pérdida de peso significativa ni toxicidad hematológica, incluyendo trombocitopenia y anemia. Pacritinib induce la inhibición dependiente de la dosis del crecimiento tumoral del modelo de xenoinjerto SET-2 dependiente de JAK2V617F (40% para 75 mg / kg y 61% para 150 mg / kg). Pacritinib es eficaz en modelos de xenoinjerto MV4-11 que llevan FLT3-ITD. Pacritinib, tratado una vez al día durante 21 días consecutivos, induce una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis (38% para 25 mg / kg, 92% para 50 mg / kg y 121% para 100 mg / kg). Se observa una regresión completa en 3/10 y 8/8 ratones para los grupos de 50 y 100 mg / kg / día, respectivamente. \ n ensayos de actividad quinasa Todos los ensayos se llevan a cabo en placas de microtitulación blancas de 384 pocillos. Los compuestos se diluyen en serie 4 veces en 8 pasos, a partir de 10 µM. La mezcla de reacción constaba de 25 μl de tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, MnCl2 5 mM, DTT 1 mM, Na3VO4 0,1 mM, fosfato de β-glicerol 5 mM). Para los ensayos de FLT3, la reacción contiene 2,0 μg / ml de enzima FLT3, 5 μM de sustrato de poli (Glu, Tyr) y 4 μM de ATP. Para los ensayos de JAK1, la reacción contiene 2,5 μg / ml de enzima JAK1, 10 μM de sustrato de poli (Glu, Ala, Tyr) y 1,0 μM de ATP. Para los ensayos de JAK2, la reacción contenía 0,35 μg / ml de enzima JAK2, 10 μM de sustrato de poli (Glu, Ala, Tyr) y 0,15 μM de ATP. Para los ensayos de JAK3, la reacción contenía 3,5 μg / ml de enzima JAK3, 10 μM de sustrato de poli (Glu, Ala, Tyr) y 6,0 μM de ATP. Para los ensayos TYK2, la reacción contenía 2,5 μg / ml de enzima TYK2, 10 μM de sustrato de poli (Glu, Ala, Tyr) y 0,15 μM de ATP. La reacción se incuba a temperatura ambiente durante 2 h antes de la adición de 13 μL de reactivo de detección PKLight®. Después de 10 min de incubación, las señales luminiscentes se leen en un lector de placas de etiquetas múltiples.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de JAK