Baricitinib (LY3009104, INCB028050) 1187594-09-7

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 371,42 Baricitinib (LY3009104, INCB028050) es un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2 con IC50 de 5,9 nM y 5,7 nM, ~ 70 y ~ 10 veces selectivo frente a JAK3 y Tyk2 , sin inhibición de c-Met y Chk2. Fase 3. \ n Actividad biológica Baricitinib inhibe la fosforilación estimulada por IL-6 del sustrato canónico STAT3 (pSTAT3) y la posterior producción de la quimiocina MCP-1 con valores de CI50 de 44 nM y 40 nM, respectivamente, en PBMC. Baricitinib también inhibe pSTAT3 estimulado por IL-23 con IC50 de 20 nM en células T vírgenes aisladas. El baricitinib inhibe la fosforilación de STAT3 estimulada por IL-6 en sangre completa con una CI50 de 128 nM. Se espera que baricitinib (10 mg / kg VO) inhiba la señalización de JAK1 / 2 (en ≥50%) en ratas durante aproximadamente 8 horas. El baricitinib (10 mg / ml, po) inhibe las puntuaciones de la enfermedad de manera dependiente de la dosis en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. El tratamiento con baricitinib, en comparación con el vehículo, inhibe el aumento de los volúmenes de las patas traseras durante las 2 semanas de tratamiento en un 50% a una dosis de 1 mg / kg y> 95% a dosis de 3 mg / kg o 10 mg / kg. El tratamiento con baricitinib, en comparación con el vehículo, también inhibe la puntuación compuesta del infiltrado inmunitario, el edema y la aparición del tejido periarticular en un 27% con una dosis de 1 mg / kg, un 64% con una dosis de 3 mg / kg y un 82% con una dosis de 10 mg. / kg en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. El baricitinib reduce la resorción ósea en un 15%, 61% y 67% al aumentar el nivel de dosis (1, 3 y 10 mg / kg) en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. El baricitinib (10 mg / kg, al día durante 2 semanas, por vía oral) produce mejoras radiográficas con restauración de la arquitectura y apariencia normales del tobillo y el tarso en ratas con enfermedad establecida en el modelo de artritis adyuvante. El baricitinib reduce los niveles de pSTAT3 de una manera dependiente de la dosis y del tiempo en la sangre periférica de los animales rAIA. Baricitinib (10 mg / mL, po) mejora una puntuación compuesta de daño articular en un 47% en el modelo CIA murino. El baricitinib (10 mg / kg) reduce el daño pannus (74%) y óseo (78%) y mejora el daño del cartílago (43%) y los signos de inflamación (33%), lo que resulta en una mejora del 53% en una puntuación agregada de enfermedad en el modelo murino de artritis inducida por Ab de colágeno (CAIA). Baricitinib (10 mg / kg) inhibe la respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado en un 48% en los modelos CIA y CAIA. Baricitinib es eficaz en pacientes con artritis reumatoide activa refractaria a fármacos modificadores de la enfermedad y biológicos. Baricitinib inhibe preferentemente JAK1 y JAK2, con una selectividad 10 veces superior a Tyk2 y 100 veces superior a JAK3. Los efectos observados de GLPG-0634 sobre el ACR20, aunque en un estudio más pequeño, parecen ser al menos tan buenos como los observados con tofacitinib y superiores a los de baricitinib, ya que baricitinib solo afecta moderadamente los valores de ACR20 en los estudios clínicos de fase IIa. El baricitinib tiene el efecto secundario limitante de la dosis de inducir anemia que se ha atribuido a sus efectos sobre JAK2, pero ha demostrado claramente su eficacia. Ensayos bioquímicos Los ensayos enzimáticos se realizan utilizando un ensayo de fluorescencia homogéneo de resolución temporal con dominios de quinasa etiquetados con epítopo recombinante (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) o enzima de longitud completa (cMET y Chk2) y sustrato peptídico. Cada reacción enzimática se realiza con o sin compuesto de prueba (dilución de 11 puntos), enzima JAK, cMET o Chk2, péptido 500 nM (100 nM para Chk2), ATP (en la Km específica para cada quinasa o 1 mM) y DMSO al 2,0% en tampón de ensayo. El valor de CI50 calculado es la concentración de compuesto requerida para la inhibición del 50% de la señal fluorescente.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de JAK