.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 592.13 GSK923295 es el primer inhibidor alostérico específico de su clase de la ATPasa motora de quinesina CENP-E con Ki de 3,2 nM, y menos potente para los mutantes I182 y T183. Fase 1. \ n Actividad biológica GSK923295 es el primer inhibidor potente y selectivo de la proteína E asociada al centrómero de la quinesina mitótica (CENP-E). GSK923295 no es competitivo tanto con ATP como con microtúbulos (MT), inhibiendo la actividad de ATPasa estimulada por CENP-E MT con una Ki de 3,2 nM, altamente selectiva sobre otras quinesinas. GSK923295 inhibe la liberación de fosfato inorgánico y estabiliza la interacción del dominio motor CENP-E con los microtúbulos, reduce la tasa de disociación de CENP-E de MT (koff, MT) promovida por ATP en más de 50 veces. GSK923295 causa falla en la alineación cromosómica en metafase e induce detención mitótica. GSK923295 es un potente inhibidor del crecimiento de células tumorales, con un GI50 promedio de 253 nM y un GI50 medio de 32 nM para 237 líneas de células tumorales. GSK923295 inhibe el crecimiento de células tumorales de manera más eficaz cuando también se inhibe la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK / ERK). GSK923295 produce claros incrementos en la abundancia de figuras mitóticas y cuerpos apoptóticos dispersos en tumores. GSK923295 provoca un aumento dependiente de la dosis en la proporción de núcleos 4n a 2n. GSK923295 exhibe una fuerte actividad antitumoral dependiente de la dosis contra xenoinjertos Colo205, que incluye regresiones parciales y completas a la dosis de 125 mg / kg. GSK923295 demuestra una actividad antitumoral significativa contra modelos de tumores sólidos, que induce RC en xenoinjertos de sarcoma de Ewing, rabdoide y rabdomiosarcoma, y puede ser una diana terapéutica valiosa en el cáncer pediátrico. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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Enzymology
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Kinesin motor domains are expressed in Escherichia coli BL21(DE3) and purified. CENP-E proteins includes residues 2–340 with a carboxyl-terminal 6-his tag. All studies using MT are conducted in PEM25 buffer [25mM PipesK+ (pH 6.8), 2mM MgCl2, 1mM EGTA] supplemented with 10 μM paclitaxel. The IC50 for steady-state inhibition is determined at 500 μM ATP, 5 μM MT, and 1 nM CENP-E in PEM25 buffer.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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Tumor cell lines
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Concentrations
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~10 μM
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Incubation Time
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72 h
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Method
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Cell-growth inhibition assays are performed by MDS in 384-well plates, and DNA content of fixed cells stained with DAPI using an Incell 1000 is analyzed. DNA content is determined 24 h after seeding (T0) and after exposure to varying concentrations of drug for an additional 72 h (T72). All T72 measurements are normalized to T0. Curves are analyzed using the XLfit curve-fitting tool to determine the concentration of GSK923295 yielding 50% growth inhibition relative to T0 and Ymax values (GI50).
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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mice bearing xenografts of the Colo205 colon tumor-cell line
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Formulation
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4% N,N-dimethylacetamide (DMA)/Cremaphore (50/50) at pH 5.6
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Dosages
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125 mg/kg, two cycles of three daily injections separated by 1 week
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Administration
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i.p.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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592.13
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Formula
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C32H38ClN5O4
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CAS No.
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1088965-37-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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100 mg/mL
(168.88 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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100 mg/mL
(168.88 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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Benzamide, 3-chloro-N-[(1S)-2-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-1-[[4-[8-[(1S)-1-hydroxyethyl]imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]ethyl]-4-(1-methylethoxy)-
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Señalización citoesquelética > Inhibidor de kinesina
