.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 443.54 Crenolanib (CP-868596) es un inhibidor potente y selectivo de PDGFRα / β con Kd de 2.1 nM / 3.2 nM, también inhibe de manera potente FLT3, sensible a la mutación D842V no la mutación V561D,> 100 veces más selectivo para PDGFR que c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 y Src. \ n Actividad biológica Crenolanib es significativamente más potente que imatinib para inhibir la actividad quinasa de PDGFRα quinasas resistentes a imatinib (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM y deleción I843). Crenolanib es 135 veces más potente que imatinib contra D842V en el sistema modelo isogénico, con una CI50 de aproximadamente 10 nM. Crenolanib inhibe la actividad quinasa del oncogén de fusión en la línea celular EOL-1, que se deriva de un paciente con leucemia eosinofílica crónica y expresa la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα activada constitutivamente, con IC50 = 21 nM. \ n Crenolanib también inhibe la proliferación de células EOL-1 con IC50 = 0,2 pM. Crenolanib inhibe la activación de quinasas mutantes V561D o D842V expresadas en células BaF3 con IC50 con 85 nM o 272 nM, respectivamente. Crenolanib inhibe la activación de PDGFRα en la línea celular de cáncer de pulmón de células no pequeñas H1703 que tiene una amplificación de 24 veces de la región 4q12 que contiene el locus PDGFRα, con IC50 con 26 nM. Crenolanib es un PDGFR TKI selectivo, altamente potente y biodisponible por vía oral. El crenolanib es un compuesto de bencimidazol que tiene CI50 de 0,9 nM y 1,8 nM para PDGFRA y PDGFRB, respectivamente. Evaluación bioquímica de la actividad quinasa de PDGFRα Se transfectan transitoriamente células de ovario de hámster chino (CHO) con construcciones de PDGFRα mutado o de tipo salvaje y se tratan con diversas concentraciones de crenolanib. Los experimentos que involucran ADN recombinante se realizan usando condiciones de nivel 2 de bioseguridad de acuerdo con las pautas. Se preparan lisados de proteínas de líneas celulares y se someten a inmunoprecipitación usando anticuerpos anti-PDGFRα seguido de inmunotransferencia secuencial para PDGFRα. \ n La densitometría se realiza para cuantificar el efecto del fármaco utilizando el software Photoshop, con el nivel de fósforo-PDGFRα normalizado a la proteína total. Los resultados experimentales de densitometría y proliferación se analizan utilizando el software Calcusyn 2.1 para determinar matemáticamente los valores de IC50. La prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utiliza para comparar los valores de CI50 de crenolanib para una mutación determinada. \ n \ n Conversión de diferentes animales modelo según BSA (valor basado en datos del borrador de directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
|
0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
|
0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de PDGFR
