.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 425.48 PF-04691502 es un inhibidor dual PI3K (α / β / δ / γ) / mTOR competitivo con ATP con Ki de 1.8 nM / 2.1 nM / 1.6 nM / 1.9 nM y 16 nM, poca actividad contra Vps34, AKT, PDK1, p70S6K, MEK, ERK, p38 o JNK. Fase 2. \ n PF-04691502 inhibe de forma potente la PI3K y mTOR recombinantes de clase I en ensayos bioquímicos y suprime la transformación de fibroblastos aviares mediada por PI3K γ, δ o PI3Kα mutante de tipo salvaje. En las líneas de células cancerosas con mutación de PIK3CA y con deleción de PTEN, PF-04691502 reduce la fosforilación de AKT T308 y AKT S473 (IC (50) de 7.5-47 nM y 3.8-20 nM, respectivamente) e inhibe la proliferación celular (IC (50) de 179-313 nM). PF-04691502 inhibe la actividad de mTORC1 en las células según lo medido por el ensayo estimulado por nutrientes independiente de PI3K, con un IC (50) de 32 nM e inhibe la activación de los efectores descendentes de PI3K y mTOR, incluidos AKT, FKHRL1, PRAS40, p70S6K, 4EBP1 y S6RP . La exposición a corto plazo a PF-04691502 inhibe predominantemente PI3K, mientras que la inhibición de mTOR persiste durante 24 a 48 horas. PF-04691502 induce la detención del ciclo celular G (1), concomitante con la regulación al alza de p27 Kip1 y la reducción de Rb. \ n Se observa actividad antitumoral de PF-04691502 en U87 (PTEN nulo), SKOV3 (mutación PIK3CA) y xenoinjertos de carcinoma de pulmón de células no pequeñas resistentes a gefitinib y erlotinib. PF-04691502 inhibe el crecimiento tumoral a los 7 días en un 72%. Las imágenes de FDG-PET revelaron que el PF-04691502 reduce drásticamente el metabolismo de la glucosa. Los biomarcadores tisulares de la actividad de la vía PI3K / mTOR, p-AKT (S473) y p-RPS6 (S240 / 244), también se inhiben drásticamente después del tratamiento con PF-04691502.
orte
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Kinase Assay
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The fluorescence polarization assay for ATP competitive inhibition is done as follows: mPI3Kα dilution solution (90 nM) is prepared in fresh assay buffer (50 mM Hepes pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM DTT, 0.05% CHAPS) and kept on ice. The enzyme reaction contains 0.5 nM mouse PI3Kα (p110α/p85α complex purified from insect cells), 30 μM PIP2, PF-04691502 (0, 1, 4, and 8 nM), 5 mM MgCl2, and 2-fold serial dilutions of ATP (0–800 μM). Final dimethyl sulfoxide is 2.5%. The reaction is initiated by the addition of ATP and terminated after 30 minutes with 10 mM EDTA. In a detection plate, 15 uL of detector/probe mixture containing 480 nM GST-Grp1PH domain and 12 nM TAMRA tagged fluorescent PIP3 in assay buffer is mixed with 15 uL of kinase reaction mixture. The plate is shaken for 3 minutes, and incubated for 35 to 40 minutes before reading on an LJL Analyst HT.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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BT20, U87MG, and SKOV3 cells
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Concentrations
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0-3 mM
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Incubation Time
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3 days
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Method
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BT20, U87MG, and SKOV3 cells are plated at 3,000 cell/well in 96-well culture plates in growth medium with 10% FBS. Cells are incubated overnight and treated with DMSO (0.1% final) or serial diluted compound for 3 days. Resazurin is added to 0.1 mg/mL. Plates are incubated at 37 °C in 5% CO2 for 3 hours. Fluorescence signals are read as emission at 590 nm after excitation at 530 nm. IC50 values are calculated by plotting fluorescence intensity to drug concentration in nonlinear curve
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Estudio con animales: [2]
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Animal Models
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LSL-KrasG12D heterozygous mice (B6.129-Kras tm4Tyj) and Ptendel mice (c;129S4-Pten tm1Hwu/J), Orthotopic transplant of ovarian tumors
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Formulation
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0.5% methylcellulose
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Dosages
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daily at either 7.5 or 10 mg/kg
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Administration
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Administered via oral gavage
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Descarga de información química PF-04691502 SDF
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Molecular Weight (MW)
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425.48
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Formula
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C22H27N5O4
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CAS No.
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1013101-36-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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14 mg/mL
(32.9 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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2-amino-8-((1r,4r)-4-(2-hydroxyethoxy)cyclohexyl)-6-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : PI3K / Akt / mTOR > Inhibidor de PI3K
