.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 393.53 A66 es un inhibidor de p110α potente y específico con IC50 de 32 nM, selectividad> 100 veces mayor para p110α sobre otras isoformas de PI3K de clase I. \ n Además de la salvaje- el tipo p110α, A66 también inhibe de forma potente las formas oncogénicas de p110α tales como p110α E545K y p110α H1047R con IC50 de 30 nM y 43 nM, respectivamente. A diferencia de PIK-75, A66 muestra una selectividad> 100 veces mayor para p110α sobre otras isoformas de PI3K de clase I. Entre las PI3K de clase II, PI3K y PI4K de clase III, A66 solo exhibe reactividad cruzada limitada con la PI3K PI3KC2β de clase II y la isoforma PI4Kβ de PI4K con IC50 de 462 nM y 236 nM, respectivamente. A66 no exhibe actividad inhibidora contra otras lípido quinasas o las quinasas relacionadas DNA-PK y mTOR. A66 tiene un mayor grado de especificidad en comparación con PIK-75 cuando se prueba a 10 μM frente a dos grandes paneles de 110 proteína quinasas y 318 quinasas. La inhibición de p110α solo mediante el tratamiento con A66 es suficiente para bloquear la señalización de insulina a Akt / PKB en ciertas líneas celulares que albergan mutaciones de H1047R en PIK3CA y tienen altos niveles de actividad p110α y PI3K de clase Ia. El tratamiento con A66 a 0,7 μM induce una reducción del 75-80% en la formación del foco por los mutantes de p85α iSH2 altamente transformadores KS459delN, DKRMN-S560del y K379E, y reduce la fosforilación de Akt en T308 por todos los mutantes de p85. \ n Una sola dosis de A66 a 100 mg / kg induce una profunda reducción en la fosforilación de Akt / PKB y p70 S6 quinasa, pero no de ERK, en tejido tumoral SK-OV-3 in vivo tanto a 1 hora como a 6 horas después de la dosificación. A66 dosificado a 100 mg / kg una vez al día (QD) durante 21 días o 75 mg / kg dos veces al día (BID) durante 16 días induce un retraso significativo en el crecimiento de tumores SK-OV-3 xenoinjertados con TGI promedio de 45,9% y 29,9 %, respectivamente, que es incluso mayor que el inducido por el inhibidor de pan-PI3K bien establecido BEZ-235. La dosificación QD de A66 en el modelo de xenoinjerto HCT-116 también induce una reducción significativa en el volumen tumoral con TGI del 77,2%, pero provoca una reducción no significativa en el volumen tumoral en el modelo de xenoinjerto U87MG. La administración de A66 a 10 mg / kg en ratones machos CD1 induce deficiencias significativas en la ITT (prueba de tolerancia a la insulina) y GTT (prueba de tolerancia a la glucosa), y un aumento en la producción de glucosa durante una PTT (prueba de tolerancia al piruvato), casi al mismo nivel como los inhibidores de pan-PI3K.
orte
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PI3K (human) HTRF Assay
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The p110α isoform is produced in-house by co-expressing full-length human p85α with the indicated human full-length catalytic subunit containing a histidine tag at the N-terminus to allow purification. The p110α is titrated and used at a concentration between EC65-EC80 values. IC50 value is evaluated using the PI3K (human) HTRF Assay.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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Age-matched specific pathogen-free Rag1-/- or NIH-III mice inoculated subcutaneously with U87MG, SK-OV-3 or HCT-116 cells
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Formulation
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Formulated in 20% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in water
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Dosages
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100 mg/kg once daily (QD) or 75 mg/kg twice daily (BID)
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Administration
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Intraperitoneal injection
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Solubility
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15% Captisol,
8 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
|
0.02
|
0.007
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Km factor
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20
|
20
|
12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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393.53
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Formula
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C17H23N5O2S2
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CAS No.
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1166227-08-2
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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79 mg/mL
(200.74 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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1 mg/mL
(2.54 mM)
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In vivo
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15% Captisol
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8 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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(2S)-N1-(5-(2-tert-butylthiazol-4-yl)-4-methylthiazol-2-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : PI3K / Akt / mTOR > Inhibidor de PI3K
