CEP-18770 (Delanzomib) 847499-27-8

Peso molecular: 413,28 CEP-18770 (Delanzomib) es un inhibidor activo por vía oral de la actividad quimotripsina del proteasoma con una CI50 de 3,8 nM, con sólo una inhibición marginal de las actividades tríptico y peptidilglutamilo del proteosoma. Fase 1/2. \ n CEP-18770 demuestra una prevención marginal de las actividades tríptico y peptidil gultamil del prototipo. Los valores de CI50 de CEP-18770 son similares a los de bortezomib, y las actividades quimiotrípticas y similares a caspasa se inhiben a concentraciones nanomolares bajas. CEP-18770 inhibe las células de cáncer de ovario A2780, cáncer de próstata PC3, H460, cáncer de colon LoVo, cáncer de mieloma múltiple RPMI8226 y linfoma anaplásico no Hodgkin HS-Sultan con valores de IC50 de 13,7, 22,2, 34,2 11,3, 5,6 y 8,2 nM, respectivamente. CEP-18770 bloquea la vía ubiquitina-proteasoma en varios MM y en la línea celular de leucemia mielógena crónica, K562. CEP-18770 provoca una acumulación de proteínas ubiquitinadas durante 4 a 8 horas con un perfil similar al observado después del tratamiento con bortezomib. La degradación de IκBα se bloquea completamente mediante el pretratamiento con CEP-18770. CEP-18770 inhibe significativamente los altos niveles de actividad de NF-κB en células RPMI-8226 y U266. La supresión dependiente del tiempo y de la concentración de la actividad de unión al ADN de NF-kB en líneas celulares MM por CEP-18770 conduce a una disminución de la expresión de varios genes modulados por NF-κB que median el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales, incluida la propia IkBα, la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP), las citocinas proinflamatorias TNF-α e interleucina-1β (IL-1β), la molécula de adhesión intracelular (ICAM1) y el factor proangiogénico endotelial vascular factor de crecimiento. La expresión de estos genes mediados por NF-κB y su modulación por bortezomib se asocian con una respuesta clínica más favorable a este agente, destacando su valor pronóstico potencial en respuesta a la exposición a CEP-18770. La actividad proapoptótica de CEP-18770 contra MM no se limita únicamente a las líneas celulares de MM derivadas de tumores, sino que se extiende a explantes de MM primarios de pacientes en recaída o refractarios, incluidos los tratados previamente con bortezomib. Además, la combinación de CEP-18770 con melfalán o bortezomib produce una inhibición sinérgica de la viabilidad de las células MM in vitro. CEP-18770 revela una inhibición sostenida del peso relativo del tumor relacionada con la dosis. CEP-18770 conduce a regresiones tumorales completas relacionadas con la dosis, en comparación con el tratamiento con bortezomib, lo que da como resultado una incidencia del 50% de RC en su dosis máxima tolerada (MTD) de 1,2 mg / kg por vía intravenosa. A diferencia de bortezomib, CEP-18770 revela un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de ratones libres de tumor al completar estos estudios (120 días después del trasplante de tumor). La administración oral de CEP-18770 produce una marcada disminución en el peso del tumor y una notable incidencia relacionada con la dosis de regresión completa del tumor con cambios mínimos en el peso corporal del animal en el transcurso de los estudios de 120 días. En comparación con bortezomib, las dosis equiactivas de CEP-18770 revelan una inhibición mayor y más sostenida relacionada con la dosis de la actividad del proteasoma tumoral, que se corresponde temporalmente con la inducción máxima de la actividad de caspasa-3 y 7. La señal apoptótica máxima es 2,5 veces mayor para CEP-18770 frente a bortezomib. Por el contrario, los perfiles de inhibición del proteasoma de CEP-18870 y bortezomib son comparables en los tejidos periféricos normales de ratón examinados (hígado, pulmones, sangre total y cerebro [sin actividad]) tanto en su magnitud como en su duración. No se detecta inhibición del proteasoma en el tejido cerebral en ningún momento para CEP-18770 o bortezomib. En los modelos de xenoinjerto de MM, la adición de CEP-18770 al melfalán previene por completo el crecimiento de tumores tanto sensibles como resistentes al melfalán. La combinación de CEP-18770 y bortezomib conduce a la regresión completa de los tumores sensibles a bortezomib y retrasa notablemente la progresión de los tumores resistentes a bortezomib en comparación con el tratamiento con cualquiera de los agentes solos. El agente único CEP-18770 PO también muestra marcados efectos anti-MM en estos modelos de xenoinjerto

Grupos de Producto : Ubiquitina > Inhibidor del proteasoma