AZD3463

Peso molecular: 448,95 AZD3463 es un nuevo inhibidor de ALK biodisponible por vía oral con Ki de 0,75 nM, que también inhibe IGF1R con una potencia equivalente. \ n Actividad biológica AZD3463 es potente en modelos preclínicos basados ​​en ALK y en una variedad de modelos resistentes a crizotinib. AZD3463 inhibe la ALK en las células, como lo demuestra su capacidad para disminuir la autofosforilación de ALK en líneas de células tumorales que contienen fusiones de ALK, incluidas DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) y H2228 (NSCLC EML4-ALK). La inhibición de ALK se asocia con perturbaciones en la señalización corriente abajo, incluidas las vías ERK, AKT y STAT3 que conducen a una inhibición preferencial de la proliferación en la fusión de ALK que contiene líneas celulares in vitro. \ n AZD3463 conserva una buena actividad contra una serie de mutaciones resistentes a crizotinib clínicamente relevantes, incluido el mutante guardián L1196M, donde se observa una potencia equivalente a la ALK de tipo salvaje in vitro e in vivo en líneas celulares EML4-ALK que contienen BAF3. Para evaluar aún más la capacidad potencial de AZD3463 para superar los mecanismos de resistencia adicionales, se evalúa la actividad antiproliferativa en múltiples líneas celulares resistentes a crizotinib derivadas independientemente in vitro de células H3122, así como en un modelo de recaída de crizotinib derivado del paciente. \ n Estas líneas celulares resistentes contienen múltiples mecanismos de resistencia que incluyen el gatekeeper L1196M y mutaciones T115Ins, amplificación de ALK y / o impulsores secundarios que incluyen EGFR e IGF1R. AZD3463 retiene la potencia antiproliferativa dentro de 4 veces de las células H3122 parentales para 10 de 12 de estos modelos de resistencia adquiridos in vitro. AZD3463 también demuestra la capacidad de inhibir pALK de forma dependiente de la dosis en tumores de xenoinjerto in vivo, lo que da como resultado estasis (H3122) o regresión (DEL, H2228).

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de ALK