GSK1838705A

Peso molecular: 532.57 GSK1838705A es un potente inhibidor de IGF-1R con CI50 de 2.0 nM, modestamente potente para IR y ALK con CI50 de 1.6 nM y 0.5 nM, respectivamente, y poca actividad para otras proteínas quinasas. \ N Actividad biológica GSK1838705A potente y El ATP inhibe competitivamente IGF-1R e IR con valores de appKi de 0,7 nM y 1,1 nM, respectivamente. En las células, GSK1838705A inhibe de forma potente la fosforilación inducida por ligando de IGF-1R e IR con IC50 de 85 nM y 79 nM, respectivamente. GSK1838705A muestra el efecto antiproliferativo significativo en un panel de líneas celulares derivadas de tumores sólidos y hematológicos como las células L-82, SUP-M2, SK-ES y MCF-7 con CE50 de 24 nM, 28 nM, 141 nM y 203 nM, respectivamente. \ n GSK1838705A muestra una acumulación de células MCF-7 y NCl-H929 predominantemente en la fase G1 (2N) del ciclo celular. GSK1838705A también inhibe ALK con Ki de 0,35 nM y suprime la proliferación de células de fusión nucleofosmina (NPM) -ALK con CE50 de 24-88 nM. GSK1838705A inhibe de forma potente la fosforilación de NPM-ALK en células Karpas-299 y SR-786, mientras que tiene un efecto modesto sobre la fosforilación de STAT3. En ratones con tumores NIH-3T3 / LISN, el tratamiento oral de GSK1838705A (60 mg / kg) provoca una inhibición del crecimiento tumoral en un 77%, sin una pérdida de peso significativa. En ratones portadores de tumores COLO 205, la inhibición del crecimiento tumoral por GSK1838705A (30 mg / kg) es del 80%. \ n Además, la eficacia antitumoral de GSK1838705A también se observa en ratones que portan xenoinjerto HT29 o xenoinjerto BxPC3. En ratones, GSK1838705A (60 mg / kg) conduce a un aumento transitorio de 2 veces en los niveles de glucosa en sangre al inhibir la señalización IR. GSK1838705A (60 mg / kg) inhibe el crecimiento de xenoinjertos Karpas-299 establecidos con una inhibición del crecimiento tumoral del 93%, sin efecto sobre el peso de las ratas. \ n Ensayos de quinasa Las proteínas etiquetadas con glutatión S-transferasa expresadas en baculovirus que codifican el dominio intracelular de IGF-1R (aminoácidos 957-1367) e IR (aminoácidos 979-1382) se utilizan para las determinaciones de CI50 mediante un análisis de tiempo homogéneo. ensayo de fluorescencia. Se usa un ensayo de unión a filtro para determinaciones de appKi usando quinasas IGF-1R e IR activadas. El perfil de selectividad de quinasa expandido de GSK1838705A se lleva a cabo examinando el compuesto en el panel KinaseProfiler. Método Las células se siembran en placas de 96 pocillos, se incuban durante la noche a 37ºC y se tratan con DMSO o GSK1838705A durante 72 horas. Para los ensayos de proliferación NIH-3T3 / LISN, las células se siembran en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos recubiertas de colágeno y se dejan adherir durante 24 horas. El medio se reemplaza con medio sin suero y las células se tratan con GSK1838705A durante 2 horas. Las células se incuban durante 72 horas después de la adición de IGF-I (30 ng / ml). La proliferación celular se cuantifica usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo. Los CI50 se determinan a partir de curvas de citotoxicidad utilizando un paquete de software de ajuste de curvas de cuatro parámetros (XLfit4

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de ALK