Amuvatinib (MP-470) 850879-09-3

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; acolchado: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 447.51 Amuvatinib (MP-470) es un inhibidor potente y multidireccional de c-Kit, PDGFRα y Flt3 con IC50 de 10 nM, 40 nM y 81 nM, respectivamente. Fase 2. \ n Actividad biológica La sal de clorhidrato de MP-470 también inhibe varios mutantes de c-Kit, incluidos c-KitD816V, c-KitD816H, c-KitV560G y c-KitV654A, así como un mutante Flt3 (Flt3D835Y) y dos mutantes de PDGFRα (PDGFRαV561D y PDGFRαD842V), con IC50 de 10 nM a 8,4 µM. MP-470 inhibe de forma potente la proliferación de células OVCAR-3, A549, NCI-H647, DMS-153 y DMS-114, con una CI50 de 0,9 µM a 7,86 µM. MP-470 también inhibe c-Kit y PDGFRα, con valores de CI50 de 31 μM y 27 μM, respectivamente. MP-470 demuestra una potente citotoxicidad contra las células MiaPaCa-2, PANC-1 y GIST882, con IC50 de 1,6 μM a 3,0 μM. MP-470 también se une e inhibe varios mutantes de c-Kit, incluidos c-KitK642E, c-KitD816V y c-KitK642E / D816V. En las células MDA-MB-231, MP-470 (1 μM) inhibe la fosforilación de tirosina de AXL. En las células LNCaP y PC-3, pero no en las células DU145, MP-470 exhibe citotoxicidad con IC50 de 4 μM y 8 μM, respectivamente, e induce apoptosis a 10 μM. En las células LNCaP, MP-470 (10 μM) provoca la detención de G1 y disminuye la fosforilación de Akt y ERK1 / 2. En las células SF767, MP-470 (10 μM) inhibe la fosforilación de c-Met y sensibiliza las células a la radiación. En combinación con la radiación, MP-470 (10 μM) inhibe la actividad de la glucógeno sintasa quinasa (GSK) 3β, induce la apoptosis e interrumpe la reparación de las roturas del dsDNA probablemente a través de la supresión de Rad51. En modelos de xenoinjerto de ratones de células HT-29, A549 y SB-CL2, MP-470 (10 mg / kg-75 mg / kg vía ip o 50 mg / kg-200 mg / kg vía po) inhibe el crecimiento tumoral. En ratones que portan xenoinjerto de LNCaP, MP-470 (20 mg / kg) combinado con erlotinib induce significativamente la inhibición del crecimiento tumoral (TGI). \ n Ensayo de inhibición de quinasas de c-Kit y PDGFRα Para probar la actividad inhibidora contra c-Kit y PDGFRα, las enzimas se incuban con concentraciones variables de MP-470 y γ-32P-ATP radiomarcado. Después de 30 min, las mezclas de reacción se someten a electroforesis en un gel de acrilamida y se ensaya la autofosforilación, cuantificada por la cantidad de radiactividad incorporada en la enzima. Método Las células se cultivan en placas a una densidad de 2 x 103 a 1 x 104 células por pocillo en 100 µl de medio el día 0 en placas de microtitulación Falcon de 96 pocillos. El día 1, se añaden diez μL de diluciones en serie de MP-470 a las placas por cuadriplicado. Después de 4 días de incubación, las células se fijan con una solución de ácido tricloroacético al 10%. Posteriormente, se marcan con 0,04% de sulforrodamina B (SRB) en ácido acético al 1%. Después de varios lavados para eliminar el exceso de tinte, se añaden 100 μL de solución de Tris 50 mM a cada pocillo para disolver el tinte. La absorbancia de cada pocillo se lee en un lector de placas a 570 nm. La fecha se expresa como el porcentaje de supervivencia del control calculado a partir de la absorbancia corregida para la absorbancia de fondo. El porcentaje de células supervivientes se determina dividiendo los valores medios de absorbancia del anticuerpo monoclonal por los valores medios de absorbancia del control y multiplicando por 100.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de c-Kit