.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: 348.22 P5091 (P005091) es un inhibidor selectivo y potente de la proteasa 7 específica de ubiquitina (USP7) con EC50 de 4.2 μM y la USP47 estrechamente relacionada. \ n P5091 es un trisustituido tiofeno con sustituyentes diclorofeniltio, nitro y acetilo que median la actividad anti-USP7. P5091 exhibe actividad desubiquitilante potente, específica y selectiva contra USP7. Por el contrario, P5091 no inhibe otros DUB u otras familias de cisteína proteasas probadas (CE50> 100 mM). P5091 inhibe el marcado de USP7 con HA-UbVME de una manera dependiente de la concentración. La escisión mediada por USP7 de cadenas de poliubiquitina de alto peso molecular es inhibida de una manera dependiente de la dosis por P5091. Además, P5091 inhibe la escisión mediada por USP7, pero no por USP2 o USP8, de las cadenas de ubiquitina unidas a poli K48. La inhibición de USP7 por P5091 induce poliubiquitilación de HDM2 y acelera la degradación de HDM2. P5091 inhibe la actividad desubiquitilante de USP7, sin bloquear la actividad del proteasoma en células MM. P5091 inhibe el crecimiento en células MM y supera la resistencia a bortezomib. P5091 induce una disminución dependiente de la dosis en la viabilidad de varias líneas celulares MM, incluidas aquellas que son resistentes a las terapias convencionales dexametasona (Dex) (MM.1R), doxorrubicina (Dox-40) o melfalán (LR5) (rango de IC50 6– 14 µM). P5091 supera el crecimiento inducido por las células del estroma de la médula ósea de las células MM. P5091 disminuyó HDM2 y HDMX, así como los niveles de p53 y p21 regulados al alza. En general, la citotoxicidad inducida por P5091 está mediada en parte a través del eje de señalización HDM2-p21 y, aunque p53 se regula al alza en respuesta al tratamiento con P5091, la actividad citotóxica de P5091 no depende de p53. En estudios de modelos de tumores animales, P5091 se tolera bien, inhibe el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia. La combinación de P5091 con lenalidomida, inhibidor de HDAC SAHA o dexametasona desencadena una actividad sinérgica anti-MM. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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Ubiquitin Protease Assays
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Recombinant enzymes in 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 2 mM CaCl2, and 2 mM β-mercaptoethanol are incubated with dose ranges of P5091 for 30 min in a 96-well plate before the addition of Ub-PLA2 and NBD C6-HPC or Ub-EKL and EKL substrate. The liberation of a fluorescent product within the linear range of the assay is monitored using a Perkin Elmer Envision fluorescence plate reader. Vehicle (2% [v/v] DMSO) and 10 mM N-ethylmaleimide (NEM) are included as controls.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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CB-17 SCID-mice
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Formulation
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4% NMP (N-methyl-2-Pyrrolidone), 4% Tween-80, and 92% Milli-Q water
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Dosages
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10 mg/kg
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Administration
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, pH 4,
10 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
|
20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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\ n Información química
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Molecular Weight (MW)
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348.22
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Formula
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C12H7Cl2NO3S2
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CAS No.
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882257-11-6
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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28 mg/mL
(80.4 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, pH 4
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10 mg/mL
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Chemical Name
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Ethanone, 1-[5-[(2,3-dichlorophenyl)thio]-4-nitro-2-thienyl]-
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Stock Solution (1ml DMSO)
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1mM
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10mM
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20mM
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30mM
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Mass(mg)
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0.34822
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3.4822
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6.9644
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10.4466
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Grupos de Producto : Ubiquitina > Inhibidor DUB
