.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 547,96 TAK-285 es un nuevo inhibidor dual de HER2 y EGFR (HER1) con IC50 de 17 nM y 23 nM,> 10 veces más selectividad para HER1 / 2 que para HER4 , menos potente para MEK1 / 5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK, etc. Fase 1. \ n Actividad biológica Entre las 34 quinasas probadas, TAK-285 solo inhibe significativamente HER4 con IC50 de 260 nM, inhibe ligeramente MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK y Lyn B con IC50 de 1,1 μM, 5,7 μM, 4,2 μM, 1,7 μM, 2,4 μM, 4,7 μM y 5,2 μM, respectivamente, y no muestra actividad contra otras quinasas con IC50 de> 10 μM. TAK-285 muestra una actividad inhibidora del crecimiento significativa contra células BT-474 (línea celular de cáncer de mama humano que sobreexpresa HER2) con GI50 de 17 nM. \ n En comparación con SYR127063, un potente inhibidor de HER2, TAK-285 muestra una potencia in vitro similar contra HER2 y EGFR. En comparación con los dominios citoplásmicos completos de las proteínas de tipo salvaje, las mutaciones y los límites reducidos utilizados para la determinación de la estructura de HER2-KD y EGFR-KD no cambian significativamente la actividad inhibidora (IC50) de TAK-285. TAK-285 se une a la conformación inactiva de EGFR y muestra un modo de unión similar con lapatinib en el sitio activo. La biodisponibilidad oral de TAK-285 es del 97,7% en ratas y del 72,2% en ratones a una dosis de 50 mg / kg. La administración oral de TAK-285 a 100 mg / kg dos veces al día durante 14 días muestra una eficacia antitumoral significativa en el modelo de ratón con xenoinjerto tumoral BT-474 que sobreexpresa HER2 con una relación tumor / control (T / C) del 29%, sin afectar el peso corporal . Similar al modelo BT-474, TAK-285 exhibe inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis de xenoinjertos 4-1ST (tumor de cáncer gástrico humano que sobreexpresa HER2) en ratones, con T / C del 44% y 11% a dosis de 50 mg. / kg y 100 mg / kg, dos veces al día, respectivamente, sin pérdida significativa de peso corporal en ratones. Además, el tratamiento con TAK-285 induce la inhibición del crecimiento dependiente de la dosis de los tumores 4-1ST en ratas con un T / C del 38% y el 14% a dosis de 6,25 mg / kg y 12,5 mg / kg y, en particular, la regresión tumoral con T / C de -12% y -16% a dosis de 25 mg / kg y 50 mg / kg, respectivamente. Después de la administración oral de TAK-285, una cantidad significativa de TAK-285 está presente en el cerebro de ratas en forma libre farmacológicamente activa (aproximadamente el 20% de su nivel en plasma libre), lo que indica que TAK-285 tiene potencial en la terapia. de neoplasias / metástasis del SNC. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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HER2 and EGFR kinase assay
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The cytoplasmic domain (amino acids 676-1255) of human HER2 and the cytoplasmic domain (amino acids 669-1210) of human EGFR are expressed as N-terminal peptide (DYKDDDD)-tagged protein using a baculovirus expression system. The expressed HER2 kinase and EGFR kinase are purified by anti-FLAG M2 affinity gel. The EGFR and HER2 kinase assays are performed using radiolabeled [γ-32P]ATP in 96-well plates. The kinase reactions are performed in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MnCl2, 0.01% Tween 20, and 2 mM DTT containing 0.9 uCi of [γ-32P]ATP per reaction, 50 μM ATP, 5 ug/mL poly(Glu)-Tyr (4:1), and each purified cytoplasmic domain (0.25 μg/mL EGFR or HER2) in a total volume of 50 μL. To measure the IC50 value for enzyme inhibition, Increasing concentrations of TAK-285 are incubated with the enzyme for 5 minutes prior to the reaction at room temperature. The kinase reactions are initiated by adding ATP. After 10 minutes at room temperature, the reactions are stopped by the addition of 10% (final concentration) trichloroacetic acid. The γ-32P phosphorylated proteins are filtrated in a harvest plate with a cell harvester and washed free of [γ-32P]ATP with 3% phosphoric acid. The plates are dried followed by the addition of 25 μL of MicroScint0. The radioactivity is counted by a TopCount scintillation counter. IC50 values are calculated by nonlinear regression analysis of the percent inhibitions.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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BT-474
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Concentrations
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Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
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Incubation Time
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5 days
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Method
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The cells are treated continuously with various concentrations of TAK-285 for 5 days. The live cell numbers are counted with a particle analyzer.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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Female BALB/c nu/nu mice bearing BT-474 or 4-1ST xenografts, and female nude rats (F344/N Jcl-rnu) bearing 4-1ST xenografts
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Formulation
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Suspended in 0.5% (w/v) methylcellulose solution
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Dosages
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~100 mg/kg/day
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Administration
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Orally twice daily
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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547.96
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Formula
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C26H25ClF3N5O3
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CAS No.
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871026-44-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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110 mg/mL
(200.74 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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54 mg/mL
(98.54 mM)
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-(2-(4-(3-chloro-4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenylamino)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-5-yl)ethyl)-3-hydroxy-3-methylbutanamide
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de EGFR
