.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 485,94 Canertinib (CI-1033) es un inhibidor de pan-ErbB para EGFR y ErbB2 con IC50 de 1,5 nM y 9,0 nM, sin actividad para PDGFR, FGFR, InsR, PKC o CDK1 / 2/4. Fase 3. \ n Actividad biológica CI-1033 muestra una excelente potencia para la inhibición irreversible de la autofosforilación de erbB2 en células MDA-MB 453. CI-1033 también muestra una alta permeabilidad en las células Caco-2 e inhibe el transporte secretor de vinblastina, lo que indica que CI-1033 es un probable inhibidor de la P-gp. CI-1033 solo, suprime significativamente Akt y MAP quinasa activadas constitutivamente. En combinación con gemcitabina, CI-1033 inhibe Akt y previene el aumento de los niveles de fosforilación de MAPK. CI-1033 estimula la expresión de p27 y la fosforilación de p38 en células MDA-MB-453. CI-1033 es altamente específico para la familia de receptores erbB y no es sensible a PGFR, FGFR o IR incluso a 50 μM. CI-1033 muestra altos niveles de inhibición en células A431 que expresan EGFR con CI50 de 7,4 nM. CI-1033 suprime la fosforilación de tirosina estimulada por heregulina de erbB2, erbB3 y erbB4 con IC50 de 5, 14 y 10 nM, respectivamente. CI-1033 también inhibe la expresión de pp62c-fos en respuesta a herregulina. Se predice que CI-1033 modifica covalentemente Cys773 dentro del sitio de unión de ATP de la quinasa HER2 y aumenta la destrucción de moléculas ErbB-2 maduras e inmaduras. CI-1033 induce una disminución significativa en la fosforilación medible de los residuos de tirosina 845 y 1068 de EGFR, que son responsables de la señalización de Src y Ras / MAPK respectivamente. Los residuos correspondientes de Her-2, residuos de tirosina 877 y 1248 se desfosforilan significativamente por CI-1033 a una concentración de 3 µM o superior. CI podría bloquear la internalización de EGFR y aumentar la tasa de apoptosis en células de osteosarcoma primario de forma titulable. Además, CI-1033 inhibe la proliferación de células TT, TE2, TE6 y TE10 significativamente a 0,1 nM. CI-1033 muestra una actividad impresionante contra xenoinjertos de A431 en ratones desnudos a 5 mg / kg de peso corporal. CI-1033 (20 a 80 mg / kg / d) logra un alto grado de regresiones tumorales en modelos de xenoinjerto H125. La administración oral de CI-1033 causa una marcada inhibición del crecimiento en xenoinjertos TT, TE6 y TE10 en ratones desnudos, sin muerte animal y ensayo de quinasa Protocolo (solo como referencia): [1]
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Tyrosine Kinase Assays
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Enzyme assays for determination of IC50 are performed in 96-well filter plates in a total volume of 0.1 mL, containing 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM sodium vanadate, 40 mM magnesium chloride, 10 μM adenosine triphosphate (ATP) containing 0.5 mCi of [32P]ATP, 20 mg of polyglutamic acid/tyrosine, 10 ng of EGFR tyrosine kinase, and appropriate dilutions of CI-1033. All components except the ATP are added to the well and the plate is incubated with shaking for 10 min at 25 °C. The reaction is started by adding [32P]ATP, and the plate is incubated at 25 °C for another 10 min. The reaction is terminated by addition of 0.1 mL of 20% trichloroacetic acid (TCA). The plate is kept at 4 °C for at least 15 min to allow the substrate to precipitate. The wells are then washed five times with 0.2 mL of 10% TCA and 32P incorporation determined with a Wallac β plate counter.
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Ensayo celular: [6]
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Cell lines
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TT, TE2, TE6 and TE10 cells
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Concentrations
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0.1-5.0 nM
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Incubation Time
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1, 3, 5 and 7 days
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Method
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Cells (1 × 104) are seeded in each well of a 24-well plastic culture plate and left overnight in DMEM or RPMI-1640 supplemented with 10% FBS. The next morning, the cells are treated with the indicated concentrations of CI-1033 (0.1-5.0 nM) for varying periods (1, 3, 5 and 7 days). After treatment, the cells are counted using a Coulter counter. The percent of cell proliferation is calculated by this formula: treatment cell number/control cell number × 100 for each time period.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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A431 xenografts established in nude mice
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Formulation
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In solution as the isethionate salts
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Dosages
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~18 mg/kg
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Administration
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Administered orally
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Solubility
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
10 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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485.94
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Formula
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C24H25ClFN5O3
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CAS No.
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267243-28-7
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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PD183805
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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2 mg/mL
(4.11 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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9 mg/mL
(18.52 mM)
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In vivo
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30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
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10 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
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Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de EGFR
