VX-222 (VCH-222, Lomibuvir) 1026785-59-0

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 445.61 VX-222 (VCH-222) es un inhibidor novedoso, potente y selectivo de la polimerasa del VHC con IC50 de 0.94-1.2 μM, 15.3 veces menos efectivo para mutantes M423T y 108 veces menos eficaz para el mutante I482L. Fase 2. \ n \ n Actividad biológica VX-222 se une al bolsillo alostérico del pulgar II de la ARN polimerasa dependiente de ARN del VHC. VX-222 exhibe inhibición selectiva y no competitiva en HCV NS5B de genotipo 1a y 1b, con IC50 de 0.94 y 1.2 μM, respectivamente. VX-222 inhibe selectivamente la replicación del genotipo 1a y 1b del VHC subgenómico con una CE50 de 22,3 y 11,2 nM, respectivamente. De manera similar, un estudio reciente muestra que VX-222 inhibe el replicón subgenómico del VHC 1b / Con1, con una CE50 de 5 nM. VX-222 inhibe preferentemente la síntesis de ARN dependiente de cebadores, mostrando solo un efecto modesto o nulo sobre la síntesis de ARN iniciada de novo. En ratas y perros, el VCH-222 muestra un perfil farmacocinético fino, que incluye un aclaramiento corporal total bajo y una biodisponibilidad oral excelente (superior al 30%) y buenas propiedades ADME. El VCH-222 es biotransformado por varias enzimas (CYP1A1, 2A6, 2B6, 2C8, CYP 3A4, UGT1A3) y se predice que se transporta activamente en el hígado y se excreta principalmente intacto en la bilis o como aductos de glucurónido. \ n Ensayo de actividad anti-NS5B El efecto inhibidor de VX-222 sobre la actividad de NS5B del VHC se mide evaluando la cantidad de UTP radiomarcada incorporada por la versión truncada C-terminal ∆21 de la enzima en un ARN recién sintetizado utilizando una plantilla de ARN homopolimérico / cebador, a saber, poli rA / oligo dT. La detección cuantitativa de la radiactividad incorporada se realiza utilizando un contador de centelleo líquido. La cinética in vitro de inhibición de NS5B de HCV a partir de la cepa BK de genotipo 1b por VX-222 se determina utilizando la versión truncada de ∆21 C-terminal de NS5B. VX-222 (1 a 1,5 µM) se prueba en presencia de UTP no radiactivo de 10 a 75 µM mezclado con 0,89 a 6,70 µCi de UTP marcado con [α-33P]. Se permite que las reacciones de la ARN polimerasa dependiente de ARN se desarrollen durante 18 min a 22 ° C. \ n Método Las células Huh7.5 que albergan replicones de ARN del VHC se tripsinizan y se colocan en placas de 48 pocillos a una concentración de 4 x 104 células / pocillo. Al día siguiente se cambia el medio y se agrega VX-222 en 200 μL de medio completo. Después de 48 horas, se extrae el ARN total y se cuantifican los ARN virales mediante PCR con transcripción inversa en tiempo real (RT-PCR). Las concentraciones de fármaco eficaces que redujeron los niveles de replicón de ARN del VHC en un 50% (CE50) se calculan mediante análisis de regresión no lineal con ajuste de curva logarítmica.

Grupos de Producto : Proteasas > Inhibidor de la proteasa del VHC