AG-14361 328543-09-5

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Actividad biológica AG14361 es al menos 1000 veces más potente que las benzamidas. La CI50 para AG14361 es 29 nM en células SW620 permeabilizadas y 14 nM en células SW620 intactas. El análisis cristalográfico de AG14361 unido al dominio catalítico de PARP-1 de pollo muestra que el sistema de anillo tricíclico de AG14361 está ubicado en un bolsillo compuesto por residuos de aminoácidos Trp861, His862, Gly863, Tyr896, Phe897, Ala898, Lys903, Ser904, Tyr907, y Glu988. AG14361 forma importantes enlaces de hidrógeno con Ser904 y Gly863 y un enlace de hidrógeno mediado por agua con Glu988. La inhibición del crecimiento inducida por AG14361 no se atribuye a los efectos relacionados con PARP-1 porque se observa una inhibición máxima de PARP-1 a concentraciones mucho más bajas (≤ 1 µM) que el GI50. AG14361 a 0,4 μM no afecta la expresión o el crecimiento del gen de las células cancerosas, pero aumenta la actividad antiproliferativa de la temozolomida y el topotecán e inhibe la recuperación del daño por radiación γ potencialmente letal en las células LoVo en un 73%. Además, 0,4 μM AG14361 no altera sustancialmente la expresión génica como se muestra en el análisis de microarrays. Una exposición de 17 horas de células A549 a AG14361 0,4 μM no cambia la expresión de los 6800 genes. Por tanto, aunque 0,4 μM AG14361 inhibe la actividad de PARP-1 celular en más del 85%, esencialmente no cambia la expresión génica y la proliferación celular, lo que indica que los efectos celulares de esta baja concentración de AG14361 son específicos de la inhibición de PARP-1. Las concentraciones inhibidoras del crecimiento más altas de AG14361 afectan la expresión génica, pero es probable que estos efectos no estén relacionados con la inhibición de PARP-1 porque la proliferación celular se ve afectada por igual en las células PARP - / - y PARP-1 + / +. AG14361 se absorbe rápidamente en el torrente sanguíneo y se distribuye al tumor y al hígado con concentraciones más bajas detectadas en el cerebro. La relación de concentración de tejido a plasma indica que AG14361 se retiene en el tejido tumoral a lo largo del tiempo en ambos modelos de xenoinjerto, con concentraciones tumorales (≥15 μM durante 2 horas) superiores a las necesarias para inhibir la actividad de PARP-1 in vitro. AG14361 mejora la actividad de la temozolomida en todas las células que dominan la MMR (1,5 a 3,3 veces), pero es más eficaz en las células con deficiencia de MMR (potenciación de 3,7 a 5,2 veces), superando la resistencia a la temozolomida. Por el contrario, la bencilguanina solo aumenta la eficacia de la temozolomida en células competentes en MMR, pero es ineficaz en células deficientes en MMR. AG14361 mejora los efectos inhibidores del crecimiento y citotóxicos de los venenos de topoisomerasa I. AG14361 aumenta la persistencia de roturas de una sola hebra del ADN inducidas por camptotecina. \ n El tratamiento con AG14361 antes de la irradiación aumenta de forma estadísticamente significativa la sensibilidad a la radioterapia de ratones que portan xenoinjertos de LoVo. AG14361 aumenta de manera estadísticamente significativa el flujo sanguíneo en xenoinjertos y, por lo tanto, aumenta potencialmente la administración del fármaco a los xenoinjertos tumorales. In vivo, las dosis no tóxicas de AG14361 aumentan el retraso del crecimiento del xenoinjerto LoVo inducido por irinotecán, irradiación X o temozolomida de 2 a 3 veces. La coadministración de AG14361 con temozolomida aumenta de manera estadísticamente significativa la actividad de la temozolomida contra xenoinjertos de LoVo, aumentando el retraso del crecimiento tumoral de 3 días a 9 días por AG14361 a 5 mg / kg y a 10 días por AG14361 a 15 mg / kg. La combinación de AG14361 y temozolomida provoca la regresión completa de los tumores de xenoinjerto SW620. La actividad de PARP-1, detectada por ensayo farmacodinámico, en xenoinjertos SW620 se inhibe en más del 75% durante al menos 4 horas después de la administración intraperitoneal de AG14361 (10 mg / kg), de acuerdo con la concentración de AG14361 que persiste en el tumor.

Grupos de Producto : Epigenética > Inhibidor de PARP