.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 436.26 VX-745 es un inhibidor potente y selectivo de p38α con IC50 de 10 nM, selectividad 22 veces mayor que p38β y sin inhibición de p38γ. \ n Actividad biológica VX-745 inhibe selectivamente p38α y p38β MAPK con IC50 de 10 nM y 220 nM, respectivamente, pero no p38γ MAPK y un gran panel de otras quinasas, con IC50 mayor de 20 µM. En un ensayo de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC), VX-745 proporciona una CI50 de 56 y 52 nM para IL-1β y TNFα, respectivamente. VX-745 bloquea la producción de IL-6 e IL-8 inducida por IL-1 y TNFα, y la síntesis de COX-2 mediada por LPS e IL-1β. VX-745 (60 nM-20 µM) inhibe la secreción de IL-6 y VEGF en las células del estroma de la médula ósea (BMSC), sin afectar su viabilidad. VX-745 también inhibe la secreción de IL-6 inducida por TNF-α en BMSC. VX-745 inhibe tanto la proliferación de células de mieloma múltiple (MM) como la secreción de IL-6 en BMSC desencadenada por la adherencia de células MM a BMSC, lo que sugiere que VX-745 puede inhibir el crecimiento de células de mieloma múltiple paracrino (MM) en el medio de BM y superar la célula resistencia a fármacos relacionada con la adhesión. VX-745 es eficaz contra la artritis inducida por adyuvantes (AA) en la rata con una DE50 de 5 mg / kg. Las puntuaciones histológicas para VX-745 en ratas AA son un 93% de inhibición de la resorción ósea y un 56% de inhibición de la inflamación. En el modelo clásico de artritis inducida por cartílago, VX-745 exhibe una disminución en la puntuación de gravedad dependiente de la dosis. En un modelo de ratones con artritis inducida por colágeno (CIA) de tipo II, VX-745 (2,5, 5 y 10 mg / kg) tiene una mejora del 27%, 31% y 44% en las puntuaciones de inflamación, respectivamente, en comparación con el vehículo. ratones tratados. Además, las puntuaciones histológicas muestran una protección del 32-39% de la erosión ósea y cartilaginosa por VX-745. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [5]
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Spectrophotometric coupled-enzyme assay
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The IC50 for the inhibition of p38α and p38β homologs are obtained by a spectrophotometric coupled-enzyme assay. A fixed concentration of enzyme (15 nM of p38α or p38β) is incubated with VX-745 in DMSO for 10 min. at 30 °C in 0.1 M HEPES buffer, pH 7.5, containing 10% glycerol, 10 mM MgCl2, 2.5 mM phosphoenolpyruvate, 200 µM NADH, 150 µg/mL pyruvate kinase, 50 µg/mL lactate dehydrogenase, and 200 µM EGF receptor peptide (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR). The reaction is initiated with 100 µM and 70 µM ATP for p38α and p38β assays, respectively. The decrease of absorbance at 340 nm is monitored to follow the rate of the reaction. IC50 is evaluated from the rate data as a function of the inhibitor concentration.
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Ensayo celular: [4]
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Cell lines
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Human bone marrow stromal cells (BMSCs) and multiple myeloma (MM) cells
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Concentrations
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60 nM - 20 μM, dissolved in DMSO.
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Incubation Time
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48 hours
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Method
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BMSCs (5 × 104 cells/well) or MM cells (3 × 104 cells/well) are incubated in 96-well culture plates in the presence or absence of VX-745 for 48 hours at 37 °C. DNA synthesis is measured by [3H]-thymidine ([3H]TdR) uptake. Cells are pulsed with [3H]TdR (0.5 μCi/well [.0185 MBq]) during the last 8 hours of 48-hour cultures. Growth inhibition of both MM cells and BMSCs by VX-745 is also assessed by measuring 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) dye absorbance.
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Estudio con animales: [5]
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Animal Models
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Type II collagen-induced arthritis (CIA) mice model (DBA/1J)
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Formulation
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Dissolved in 100% polyethylene glycol
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Dosages
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2.5, 5, and 10 mg/kg
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Administration
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Oral gavage twice daily
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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436.26
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Formula
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C19H9Cl2F2N3OS
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CAS No.
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209410-46-8
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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15 mg/mL
(34.38 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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<1 mg/mL
(
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenylthio)-6H-pyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : MAPK > Inhibidor p38 MAPK
