.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 527.66 BIRB 796 (Doramapimod) es un inhibidor de p38α MAPK altamente selectivo con Kd de 0.1 nM, selectividad 330 veces mayor que JNK2, inhibición débil para c-RAF, Fyn y Lck, inhibición insignificante de ERK-1, SYK, IKK2, ZAP-70, EGFR, HER2, PKA, PKC, PKCα / β / γ. \ n Actividad biológica BIRB 796 no muestra inhibición significativa de ERK-1, SYK, IKK2β , ZAP-70, receptor quinasa EGF, HER2, proteína quinasa A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I y II) y PKC-γ. BIRB 796 mejora enormemente la afinidad de unión al formar un enlace de hidrógeno entre el oxígeno de la morfolina y el dominio de unión de ATP de p38α. BIRB 796 representa uno de los inhibidores de disociación más potentes y más lentos contra la quinasa MAP p38 humana que se conoce actualmente. BIRB 796 inhibe de forma potente c-Raf-1 y Jnk2α2 con IC50 de 1,4 y 0,1 nM, respectivamente. BIRB796 también inhibe la actividad y la activación de SAPK3 / p38γ a una concentración más alta que en p38α. BIRB796 bloquea la fosforilación inducida por estrés de la proteína de armazón SAP97, que es un sustrato fisiológico de SAPK3 / p38γ. BIRB796 bloquea la activación y actividad de JNK1 / 2 en células HEK293, mientras que no inhibe la activación y actividad de ERK1 / ERK2 en células Hela. Además, la unión de BIRB796 a las p38 MAPK o JNK1 / 2 está perjudicando su fosforilación por la quinasa MKK6 o MKK4 cadena arriba en lugar de potenciar su desfosforilación. BIRB 796 bloquea la regulación al alza de p38 MAPK y la fosforilación de Hsp27 desencadenada por bortezomib y la línea de base, lo que mejora la citotoxicidad y la activación de caspasa. BIRB 796 regula negativamente la secreción de IL-6 y VEGF en BMSC desencadenadas por TNF-α y TGF-β1. BIRB-796 tiene un armazón pirazol que coloca un grupo t-butilo lipófilo en el sitio de selectividad inferior y un anillo de tolilo en el sitio de selectividad superior. BIRB-796 también inhibe B-Raf y Abl con IC50 de 83 nM y 14,6 μM, respectivamente. BIRB 796 (30 mg / kg) inhibe el 84% de TNF-α en ratones estimulados con LPS y demuestra eficacia en un modelo de ratón de artritis inducida por colágeno establecida. BIRB 796 tiene un buen rendimiento farmacocinético incluso después de la administración oral en ratones. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [6]
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Procedures for the THP-1 cellular assay for inhibition of LPS-stimulated TNF-α production
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THP-1 cells are preincubated in the presence and absence of BIRB 796 for 30 min. Cell mixture is stimulated with LPS (1 μg/mL final) and incubation continued overnight (18−24 hours) as above. Supernatant is analyzed for human TNF-α by a commercially available ELISA. Data are combined and analyzed by nonlinear regression using a three parameter logistic model to obtain an EC50 value. BIRB 796 is analyzed in each experiment and the 95% confidence intervals for the EC50 are between 16 and 22 nM.
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Estudio con animales: [2]
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Animal Models
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Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice
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Formulation
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70% PEG400 (intravenous) or 100% PEG400 (oral)
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Dosages
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1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)
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Administration
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Intravenous injection or by oral
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Solubility
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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527.66
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Formula
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C31H37N5O3
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CAS No.
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285983-48-4
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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106 mg/mL
(200.88 mM)
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In vivo
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30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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1-(3-tert-butyl-1-p-tolyl-1H-pyrazol-5-yl)-3-(4-(2-morpholinoethoxy)naphthalen-1-yl)urea
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : MAPK > Inhibidor p38 MAPK
