.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 477,3 PH-797804 es un nuevo inhibidor de piridinona de p38α con IC50 de 26 nM; 4 veces más selectivo que p38β y no inhibe JNK2. Fase 2. \ n Actividad biológica PH-797804 bloquea la producción de TNF-α inducida por LPS y la actividad quinasa p38 en la línea celular monocítica humana U937, con una CI50 comparable de 5,9 nM y 1,1 nM. PH-797804 no tiene ningún efecto inhibidor sobre la vía JNK (fosforilación de c-Jun) o la vía ERK (fosforilación de ERK) en células U937 en concentraciones de hasta 1 μM. PH-797804 inhibe la formación de osteoclastos inducida por RANKL y M-CSF de una manera dependiente de la concentración, con una CI50 de 3 nM en células primarias de médula ósea de rata. Se ha determinado que los valores de IC50 para PH-797804 contra los siguientes objetivos son superiores a 200 μM (a menos que se especifique): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (> 100 μM), MNK, MSK (> 164 μM), PRAK, RSK2 y TBK1, lo que significa que la actividad de PH-797804 es específica. La dosificación oral de PH-797804 inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias agudas inducidas por la endotoxina administrada sistémicamente tanto en ratas como en monos cynomolgus. El tratamiento con PH-797804 durante 10 días demuestra una fuerte actividad antiinflamatoria en modelos de enfermedades crónicas, reduciendo significativamente tanto la inflamación de las articulaciones como la pérdida ósea asociada en la artritis inducida por la pared celular estreptocócica en ratas y la artritis inducida por colágeno de ratón. El análisis de dosis-respuesta dio como resultado valores de DE50 de 0,07 mg / kg y 0,095 mg / kg en ratas y monos cynomolgus, respectivamente. PH-797804 inhibe la actividad de TNF-α, IL-6 y MK-2 inducida por LPS de una manera dependiente de la dosis y la concentración en un modelo de exposición a endotoxina humana. Protocolo (solo como referencia) Ensayo de quinasa: [1]
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P38 kinase assay
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A resin capture assay method is used to determine the phosphorylation of epidermal growth factor receptor peptide (EGFRP) or GST-c-Jun by p38 kinases. Reactions mixtures contain 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM magnesium acetate, ATP (at the indicated concentration), 0.05 to 0.3 μCi of [γ-33P]ATP, 0.8 mM dithiothreitol, and either 200 μM EGFRP or 10 μM GST-c-Jun for p38α kinase reactions. The reaction is initiated by the addition of 25 nM p38α kinase to give a final volume of 50 μl. The p38αkinase reactions are incubated at 25 °C for 30 minutes. Under these conditions, the formation of product for both p38αkinase is linear with time. The reaction is stopped, and the unreacted [γ-33P]ATP is removed by the addition of 150 μl of AG 1 × 8 ion exchange resin in 900 mM sodium formate, pH 3.0. Once thoroughly mixed, solutions are allowed to stand for 5 minutes. A 50-μl aliquot of head volume containing the phosphorylated substrate is removed from the mixture and transferred to a 96-well plate. MicroScint-40 scintillation cocktail (150 μL) is added to each well and the radioactivity quantities using a TopCount NXT microplate scintillation and luminescence counter.
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Ensayo celular: [1]
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Cell lines
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Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)
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Concentrations
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Incubation Time
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Method
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Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
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Estudio con animales: [1]
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Animal Models
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LPS-induced chronic inflammation rat model
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Formulation
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PH-797804 is prepared as a suspension in a vehicle consisting of 0.5% methylcellulose and 0.025% Tween 20.
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Dosages
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0.001-1 mg/kg
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Administration
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Oral gavage 4 hours before LPS administration
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Solubility
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0.5% methylcellulose/0.2% Tween 80,
30 mg/mL
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* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Conversión de diferentes modelos de animales basados en BSA (valor basado en datos del Borrador de Directrices de la FDA)
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Species
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Baboon
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Dog
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Monkey
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Rabbit
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Guinea pig
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Rat
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Hamster
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Mouse
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Weight (kg)
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12
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10
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3
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1.8
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0.4
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0.15
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0.08
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0.02
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Body Surface Area (m2)
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0.6
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0.5
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0.24
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0.15
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0.05
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0.025
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0.02
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0.007
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Km factor
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20
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20
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12
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12
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8
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6
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5
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3
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Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
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Animal B Km
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Animal A Km
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Por ejemplo, para modificar la dosis de resveratrol utilizada para un ratón (22,4 mg / kg) a una dosis basada en el BSA para una rata, multiplique 22,4 mg / kg por el factor Km para un ratón y luego divida por el factor Km para una rata. Este cálculo da como resultado una dosis equivalente para ratas de resveratrol de 11,2 mg / kg.
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Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
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mouse Km(3)
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= 11.2 mg/kg
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rat Km(6)
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Información química
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Molecular Weight (MW)
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477.3
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Formula
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C22H19BrF2N2O3
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CAS No.
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586379-66-0
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Storage
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3 years -20℃Powder
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6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
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Synonyms
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Solubility (25°C) *
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In vitro
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DMSO
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96 mg/mL
(201.13 mM)
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Water
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<1 mg/mL
(
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Ethanol
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7 mg/mL
(14.66 mM)
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In vivo
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0.5% methylcellulose/0.2% Tween 80
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30 mg/mL
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* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
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Chemical Name
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3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
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Calculadora de molaridad Calculadora de dilución Calculadora de peso molecular
Grupos de Producto : MAPK > Inhibidor p38 MAPK
