Alaninato de brivanib (BMS-582664) 649735-63-7

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 441.46 El alaninato de brivanib (BMS-582664) es el profármaco de BMS-540215, un inhibidor competitivo de ATP contra VEGFR2 con IC50 de 25 nM. \ n Actividad biológica BMS- 582664 inhibe la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF y estimulada por FGF con IC50 de 40 nM y 276 nM. BMS-582664 (2 μM) inhibe significativamente la fosforilación de VEGFR2, FGFR1, ERK1 / 2 y Akt en células SK-HEP1 y células HepG-2 estimuladas con VEGF y bFGF, mientras que BMS-582664 solo tiene poco efecto sobre los niveles de ERK1 fosforilado / 2, Akt, VEGFR2 y FGFR1 en células no estimuladas. BMS-582664 inhibe CYP2C19, CYP3A4 (BFC) y CYP3A4 (BzRes) con IC50 de 2,4 μM, 0,51 μM y 1,6 μM, respectivamente. BMS-582664 exhibe una alta estabilidad en estado sólido (solo un 0,3% de degradación a 50 ℃ con desecante durante un período de 12 semanas) y una estabilidad aceptable en el estado de la solución hasta pH 6,5. BMS-582664 (50 mg / kg) da como resultado un AUC de 136 μM × h y una Cmáx de 41 μM en ratón. BMS-582664 (60 mg / kg, por vía oral) se absorbe rápidamente con un Tmax de 1 hora, una vida media favorable (t1 / 2) de 2,7 horas y un tiempo de residencia medio (MRT) de 3,6 horas en el ratón. BMS-582664 (25 mg / kg) da como resultado un AUC de 13,4 μM × h y una Cmáx de 6,4 μM en ratas. BMS-582664 inhibe de forma dependiente de la dosis el crecimiento de tumores establecidos con una inhibición del crecimiento tumoral del 85% y el 97% a dosis de 60 mg / kg y 90 mg / kg en ratones atímicos con xenoinjertos H3396. BMS-582664 inhibe la tasa de crecimiento de tumores en ratones con la línea de xenoinjerto 06-0606 derivada del paciente en un 55% y un 13% a dosis de 50 mg / kg y 100 mg / kg. BMS-582664 (60 mg / kg, por vía oral) reduce significativamente el peso del tumor en el sacrificio, aumenta la apoptosis, reduce la densidad de microvasos, inhibe la proliferación celular y regula negativamente los reguladores del ciclo celular en ratones con la línea de xenoinjerto derivado del paciente 06-0606. BMS-582664 inhibe de manera dependiente de la dosis el crecimiento de tumores establecidos con una inhibición del crecimiento tumoral del 85% y 97% a una dosis de 80 mg / kg y 107 mg / kg en un ensayo de xenoinjertos de tumores pulmonares de células no pequeñas L2987 en ratones atímicos. BMS-582664 (100 mg / kg) modula significativamente el receptor de tirosina quinasa 1 (Tie-1), colágeno tipo IV alfa1 (Col4a1), componente 1 del complemento, receptor del subcomponente q 1 (C1qr1), receptor similar a angiotensina 1 (Agtrl1), y endotelio vascular-cadherina (Cdh5) en ensayo de xenoinjertos de tumor de pulmón de células no pequeñas L2987 en ratones atímicos. BMS-582664 (100 mg / kg) inhibe el nuevo crecimiento de células endoteliales en dos modelos de xenoinjertos de ratón, L2987 y HCT116. \ n Ensayos de inhibición de quinasas Para los ensayos de quinasas de VEGFR2, Flk1 y FGFR1, se disuelve BMS-582664 en DMSO y se diluye con agua / DMSO al 10% hasta una concentración final de DMSO del 2%. Las reacciones de quinasa consisten en 8 ng de enzimas con etiqueta GST, 75 μg / mL de sustrato, 1 μM de ATP y 0.04 μCi [γ-33P] ATP en 50 μL de volumen total de reacción (tampón de quinasa: Tris 20 mM, pH 7.0, 25 μg / ml de BSA, MnCl2 1,5 mM, ditiotreitol 0,5 mM). En todos los casos, las reacciones se incuban durante 60 min a 27 ℃ y se terminan con la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15%. El porcentaje de inhibición de los ensayos de quinasa se determina mediante análisis de regresión no lineal, y los datos se informan como la concentración inhibidora requerida para lograr una inhibición del 50% en relación con las reacciones de control (CI50). \ n Método Las células se cultivan en 100 μL de medio de crecimiento mínimo y suero bovino fetal inactivado por calor al 1,0% en placas recubiertas con colágeno IV de 96 pocillos a una densidad de 2 x 103 por pocillo en un entorno de 37 ℃ / 5% de CO2. Veinticuatro horas más tarde, el suero se ajusta al 10% y se agrega BMS-582664 en varias diluciones a cada pocillo en un volumen final de medio de crecimiento mínimo que contiene 10% de suero. Cuarenta y ocho horas más tarde, se añaden 0,5 µCi de [3H] timidina en un volumen de 20 µl de medio mínimo durante 24 horas. Las placas se lavan una vez en PBS. Tras la eliminación de PBS, se añade tripsina a las células que posteriormente se recogen en filtros de fibra de vidrio utilizando un recolector automático. El tritio incorporado se cuantifica utilizando un contador β. Se generan curvas de respuesta a la dosis para determinar el valor de CI50, que se define como la concentración de fármaco necesaria para inhibir el 50% de la incorporación de tritio en comparación con las células estimuladas con suero no tratadas.

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de VEGFR