Difosfato de motesanib (AMG-706) 857876-30-3

.cp_wz tabla {borde superior: 1px sólido #ccc; borde izquierdo: 1px sólido #ccc; } .cp_wz table td {borde derecho: 1px sólido #ccc; borde inferior: 1px sólido #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; relleno: 5px 0px 0px 5px;} \ n Peso molecular: \ n 569.44 El difosfato de motesanib (AMG-706) es un potente inhibidor competitivo de ATP de VEGFR1 / 2/3 con IC50 de 2 nM / 3 nM / 6 nM, respectivamente; actividad similar contra Kit, ~ 10 veces más selectiva para VEGFR que PDGFR y Ret. Fase 3. \ n Actividad biológica El difosfato de motesanib tiene una amplia actividad contra la familia VEGFR humana y muestra una selectividad> 1000 contra EGFR, Src y quinasa p38. El difosfato de motesanib inhibe significativamente la proliferación celular de HUVEC inducida por VEGF con una CI50 de 10 nM, mientras que muestra poco efecto en la proliferación inducida por bFGF con una CI50 de> 3.000 nM. El difosfato de motesanib también inhibe de forma potente la proliferación inducida por PDGF y la fosforilación de c-kit inducida por SCF con IC50 de 207 nM y 37 nM, respectivamente, pero no es eficaz contra la fosforilación de EGFR inducida por EGF y la viabilidad celular de las células A431. Aunque muestra poca actividad antiproliferativa sobre el crecimiento celular de HUVECs solo, el tratamiento con Motesanib Difosfato sensibiliza significativamente las células a la radiación fraccionada. La administración de motesanib difosfato a 100 mg / kg inhibe significativamente la permeabilidad vascular inducida por VEGF de una manera dependiente del tiempo. La administración oral de motesanib difosfato dos veces al día o una vez al día inhibe de forma potente, de forma dosis-dependiente, la angiogénesis inducida por VEGF utilizando el modelo corneal de rata con una DE50 de 2,1 mg / kg y 4,9 mg / kg, respectivamente. El difosfato de motesanib induce una regresión tumoral dependiente de la dosis de los xenoinjertos A431 establecidos al dirigirse selectivamente a la neovascularización en las células tumorales. La administración de difosfato de motesanib en combinación con radiación muestra una actividad antitumoral significativa en modelos de xenoinjerto de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). El tratamiento con motesanib difosfato también induce reducciones significativas dependientes de la dosis en el crecimiento tumoral y la densidad de los vasos sanguíneos de los xenoinjertos MCF-7, MDA-MB-231 o Cal-51, que pueden mejorarse notablemente cuando se combinan con docetaxel o tamoxifeno. \ n Ensayos de quinasa in vitro Las concentraciones óptimas de enzima, ATP y sustrato (péptido gastrina) se establecen para cada enzima utilizando ensayos de fluorescencia de resolución temporal homogénea (HTRF). El difosfato de motesanib se prueba en una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos para cada enzima utilizando una concentración de ATP de dos tercios de Km para cada una. La mayoría de los ensayos consisten en enzima mezclada con tampón de reacción quinasa [Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, MnCl2 5 mM, NaCl 100 mM, EGTA 1,5 mM]. Se añade una concentración final de DTT 1 mM, NaVO4 0,2 mM y BSA 20 μg / ml antes de cada ensayo. Para todos los ensayos, se añaden 5,75 mg / ml de estreptavidina-aloficocianina y 0,1125 nM de Eu-PT66 inmediatamente antes de la reacción de HTRF. Las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leen en un instrumento Discovery. Los valores de CI50 se calculan utilizando el algoritmo de Levenberg-Marquardt en una ecuación logística de cuatro parámetros. Método Las células se preincuban durante 2 horas con diferentes concentraciones de difosfato de motesanib y se exponen con 50 ng / ml de VEGF o 20 ng / ml de bFGF durante 72 horas más. Las células se lavan dos veces con DPBS y las placas se congelan a -70 ° C durante 24 horas. La proliferación se evalúa mediante la adición de colorante CyQuant y las placas se leen en una estación de trabajo Victor 1420. Los datos de IC50 se calculan utilizando el algoritmo de Levenberg-Marquardt en una ecuación logística de cuatro parámetros

Grupos de Producto : Proteína tirosina quinasa > Inhibidor de VEGFR